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마우스를 이용한 자폐증 연구의 문제점: 실험군이 대조군에게 영향을 미친다
의학약학  양병찬 (2017-08-09 09:23)

유전자 조작을 통해 자폐 스펙트럼장애(autism spectrum disorder) 증상을 겪게 된 마우스들은, 그렇지 않은 한배새끼들의 행동에 영향을 미쳐 사회성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 자폐증 모델 마우스에 의존하는 실험의 기반을 약화시키며, 과거에 실시된 실험들의 신뢰성에 의문을 제기한다.
영국 카디프 대학교의 스테판 보두앵 박사(행동신경과학)는 뉴트로리그닌-2(neurolignin-3)라는 유전자가 결핍된 마우스를 이용하여 자폐증 실험을 설계하던 중이었다. 인간의 경우 이 유전자의 변이가 자폐증과 관련되는데, 마우스의 경우에도 이 유전자가 결핍되면 인간 자폐증 환자와 비슷한 반복행동이나 사회성 결핍 등의 증상을 보이는 것으로 알려져 있다.
보두앵 박사는 유전자 녹아웃 마우스를 대조군 마우스(유전자가 변형되지 않은 마우스)와 함께 사육하다가 놀라운 사실을 발견했다. 대조군 마우스는 다른 마우스의 소변 냄새에 아무런 관심을 보이지 않는 것으로 나타났는데, 일반적으로 다른 마우스의 소변 냄새를 맡는 것은 사회적 행동의 증거로 간주된다.

"그 결과는 매우 놀라웠지만, 뭔가 찜찜한 구석이 있었다"라고 보두앵 박사는 회고했다.

자신의 의구심을 해소하기 위해, 보두앵 박사는 동료들과 함께 다른 실험을 실시했다. 첫째, 실험군 마우스(뉴로리그닌-3가 결핍된 마우스)와 격리수용했던 대조군 마우스를 관찰해 봤더니, 반복행동이나 사회성 결여는 나타나지 않았다. 둘째, 녹아웃 마우스의 뉴로리그닌-3 유전자 스위치를 켰더니, 그 마우스들은 물론 그들과 함께 지낸 대조군 마우스들의 사회적 행동이 되살아났다. 이 두 가지 실험결과는, 대조군의 사회적 행동을 변화시킨 이유가 '실험군과의 공동생활'임을 의미한다.
"이번 연구결과는 다른 자폐증 모델 마우스에게도 적용될 수 있다"라고 리켄 뇌과학연구소에서 자폐 스펙트럼장애를 연구하는 타쿠미 토루 박사(분자신경과학)는 말했다. "지금까지의 행동실험 결과를 모두 재평가하여, 그 결과를 미래의 동물모델 연구에 감안할 필요가 있다"고 그는 덧붙였다.

광범위한 시사점

연구자들이 행동장애 연구용 마우스의 지속가능성을 의심한 것은 이번이 처음이 아니다. 그런 동물들은 종종 인간의 행동장애를 예측하는 데 적절하지 않다는 비난을 받아왔으며(참고 1), 심지어 먹이나 취급방법을 조금만 바꿔도 동물의 행동이 불안정해진다는 지적을 받아왔다. "신체형질이든 행동형질이든, 표현형(phenotype)은 사회환경이 달라질 경우 재현되지 않을 수 없다. 심지어, 한 마우스에서 성공한 실험이 다른 마우스에서 실패할 수도 있다(참고 2)"라고 컬럼비아 대학교 의료원의 무 양 박사(행동신경과학)는 말했다.
이상과 같은 문제점들을 감안하여, 일부 자폐증 연구자들은 좀 더 사회적인 동물들, 이를테면 랫트에게 눈을 돌려왔다(참고 3). 2016년 중국의 연구자들은 "원숭이의 유전자를 조작하여 인간 자폐증 환자와 유사한 장애를 겪게 할 수 있다"고 보고했다(참고 4). 그들에 의하면, 인간의 자폐증을 연구하는 데 가장 현실적인 동물모델은 원숭이라고 한다.
그러나 반론도 만만치 않다. "마우스의 사회적 환경와 관련된 이슈는 '신중한 실험 설계'를 통해 최소화될 수 있다"라고 독일 막스프랑크 실험의학연구소의 하넬로레 에렌라이하 박사(분자신경과학)는 말했다. 그러나 그녀는 다음과 같은 사실을 인정했다. "연구자들은 논문을 발표할 때 동물의 사회적 상황을 투명하게 보고해야 한다. 상당수의 연구자들은 동물의 행동을 해석하는 데 필요한 핵심사항들, 사육조건이나 유전적 배경 등을 누락시킨다(참고 5). 동물의 행동은 종종 정확히 기술되지 않는다."
보댕 박사는 이번 연구에서, 실험군 마우스를 대조군 마우스와 함께 사육할 경우 사회성이 더욱 감소하고 불안이 증가한다는 사실도 발견했다. 그러나 뉴로리그닌-3가 결핍된 마우스들과 함께 사육하면 그런 증상들은 악화되지 않았다고 한다. 이 현상을 에렌라이히 박사는 다음과 같이 해석했다. "공동거주는 야생형과 녹아웃 마우스 모두에게 영향을 미쳐, 특정 증상을 개선하거나 악화시킬 수 있는 것 같다. 이는 매우 흥미롭다. 공동거주가 자폐증 환자의 사회적 스트레스를 변화시킬 수도 있는 것으로 보인다."
이번 연구는 《eNeuro》에 7월 31일자로 실렸다(참고 6).