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암을 굶겨선 안돼! 과학열람실

by self_fish 2017/05/18 18:17 명랑문화공작소

 

많은 생물과 마찬가지로 암세포도 산소가 없으면 생존할 수 없다. 악성 종양은 작고 초기일 때 혈관들 사이에 위치하여 산소를 공급받는다. 그러나 종양이 점점 커지면서 산소에 대한 수요는 공급을 앞지른다. 종양 주머니들은 산소를 갈취해가고 새로운 혈관을 성장시키기 위한 응급 신호를 보낸다. 이 과정을 혈관형성(angiogenesis)이라고 부른다. 1990년대 인기 있는 항암 이론은 혈관형성을 방해해 종양을 굶겨 죽일 것을 제안했다. 2000년에 한 잡지 기자는 이 전략을 “지난 50년간 암에 관한 가장 중요한 통찰”이라고 말했다. 이것은 직관적으로 이해가 되었다.

라케쉬 제인(Rakesh Jain)은 다른 관점에서 혈관형성을 관찰했다. 생물학자가 아닌 엔지니어로 훈련을 받은 제인은 혈관 성장을 방해할 수 있는 약에 대한 관심이 최고조에 이르렀던 시기에 종양 혈관계를 연구하고 있었다. 그는 종양에서 발생하는 모세 혈관이 정상적이지 않다는 사실에 주목했다. 종양의 혈관들은 뒤틀리고 다공성(porous)이어서 마치 물이 새는 파이프로 물을 배달하는 것과 비슷하다. 이 혈관들로는 효과적인 혈액 흐름이 가능하지 않다. 종양의 확장은 더 작은 혈관들을 압박하여 혈액 수송을 훨씬 어렵게 만든다.

 

“‘종양을 굶겨 죽이자’라는 말은 진리였습니다.” 하버드 의대에서 종양 생물학을 연구하는 에드윈 L. 스틸러 연구실(Edwin L. Steele Laboratories) 책임자인 제인은 회상한다. “나는 이렇게 말했어요. ‘아니, 우리는 반대로 할 필요가 있어.’” 2001년 그는 <네이쳐 메디신(Nature Medicine)>에서 혈관형성 억제제가 종양을 완전히 제압할 수 없으리라 예측했다. 대신에 굶주린 종양은 치료를 더 어렵게 만들 것이라고 주장했다. “위험을 무릅쓰고 종양을 굶기는 건 옮은 조치가 아니라고 말했습니다. 나는 그러한 치료에 크게 저항했습니다.” 그는 말한다.

시간은 그가 옳았음을 증명했다. 일단 혈관형성 억제제가 시장에 나왔지만, 의사들이 희망했던 도움은 주지 못했다. 가장 충격적인 건 일부 환자들에서 종양이 줄어들었지만, 곧 복수하러 되돌아올 뿐이었다.

오늘날 종양을 굶주리게 만드는 첫 번째 약물이 도입된 이후 10년이 넘는 기간 동안 연구자들은 암에서의 산소 결핍의 역할에 관해 훨씬 더 잘 이해하고 있다. 저산소증(hypoxia)은 종양의 성장을 늦추기는커녕 종양의 증식, 약물 내성 및 전이를 유도할 수 있는 대사 혼란(metabolic panic)을 촉발하는 것으로 보인다. 저산소증 유도인자(hypoxia-inducible factors, HIFs)라고 부르는 구조 단백질(Rescue proteins)은 종양이 신체 방어에 적응하고 넘어설 수 있게 온갖 수단을 제공한다.

그러나 희망적인 부분도 있다. 암에서 산소 결핍 영향에 대한 최근의 통찰은 새로운 아이디어를 촉발하고, 암의 생존과 확산 능력을 단절시킬 수 있는 치료법에 대한 청사진을 제공하며, 기존의 약물을 더 효과적으로 만드는 데 도움을 주고 있다.

저산소증 히스테리

암을 굶긴다는 생각이 합당하다고 생각했던 동안, 그러한 접근이 종양의 회복력과 복합성을 과소평가했을 지도 모른다. 산소는 많은 생명체에게 필수적이기 때문에 자연은 산소가 풍부한 혈액의 공급이 줄어들면 정교한 안전장치를 세포에 부여했다. 그 세포가 종양의 일부이든 근육의 일부이든 간에 젖먹던 힘을 다한다. 산소 레벨이 떨어지면 새로 만들어진 단백질은 세포 전체로 퍼져 나가 위기로부터 보호할 수 있는 폭발적인 화학 반응을 일으킨다.

 

암세포는 이런 자연의 대응기재를 왜곡한다. 새로운 혈관의 성장은 정교한 전략에서 단지 하나의 움직임일 뿐이다. 많은 변화가 저산소증에 동반된다. 악성 세포들은 서로 느슨해지고 점착성이 적어지게 되어 떨어져 나갈 준비를 한다. 자연적인 결합 물질인 콜라겐의 덩굴손이 만들어져 근처 혈관에 손을 뻗치기 시작한다. 젖산은 주로 종양이 호기성에서 혐기성 호흡으로 전환하게 만든다. 이런 젖산을 배출하기 위해 암세포 표면에 단백질이 나타난다. 연구자들은 이제 이런 진행과 또 다른 변화들을 충분히 중단시킨다면 암을 손상할 수 있다고 생각한다. 연구의 대부분은 세포가 질식 위험을 감지했을 때 가장 먼저 배치되는 것 중 하나인 단백질에 초점을 두고 있다.

“산소가 전혀 없으면, 세포는 생존할 수 없습니다.” 존스 홉킨스 의과대학의 다니엘 길키스(Daniele Gilkes)는 말한다. “종양 안에 그런 괴사 부위가 보입니다.” 혹은 죽은 세포에서도 볼 수 있다. 그러나 산소가 부족하지만, 여전히 살아있는 세포에서는 새로운 단백질이 생산될 것이다. 그 중 핵심적인 단백질은 HIF-1과 HIF-2다. 둘 다 DNA의 지시를 RNA로 전사하는 것을 돕는 전사 인자(transcription factors)다. 정상적인 조건에서 HIF 단백질을 만드는 유전자는 대부분 침묵하고 있다. 일단 HIF 단백질이 만들어지면 이들은 산소 농도가 낮을 때 세포를 살릴 수 있는 유전자 스위치를 켠다. 길키스는 그런 유전자가 수백 가지 있다고 추정한다.

콜라겐 고속도로

길키스가 선택한 목표는 HIF-1이다. 이 단백질은 첫 번째 반응자(responder)일 뿐만 아니라, 암의 확산에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. HIF-1의 수치가 높은 종양, 특히 종양 바깥쪽 가장자리의 침윤성이 집중됐을 때 신체의 다른 부위로 침범하는 전이성 종양이 될 가능성이 더 높은 것 같다. 그 반대의 경우도 마찬가지다. 유전적으로 HIF-1을 생산할 수 없는 마우스에 이식된 사람의 종양은 다른 부위로 전이될 가능성이 작다. 복잡하기는 하지만 흥미로운 사실 하나는 HIF-1은 콜라겐 형성에 있어 다수의 효소와 관련이 있다고 길키스는 말한다.

콜라겐은 탈출 수단을 제공하는 것으로 보인다. 작년 <국제분자과학지(International Journal of Molecular Sciences)>에서 길키스의 실험실과 다른 그룹은 유방 종양이 주변 환경을 악화하도록 활성화하는 유전자를 기술했다. 차례로 그 유방 종양은 복잡하게 얽힌 콜라겐 실에 싸여 있었다. 콜라겐이 형성되면서 종양의 바깥쪽으로 뻗어 나와 근처의 혈관을 움켜쥐었다. “우리는 암세포가 콜라겐을 찾아서 이주와 이동에 활용한다고 생각합니다.” 그녀는 이를 “콜라겐 고속도로”라고 부른다. 그녀의 실험실에선 섬유질 가닥을 따라 이동하는 인간의 종양 세포 영상을 캡쳐했다. “종양이 움직이는 것을 보면 정말 무섭습니다.”

일단 그들이 본래의 종양에서 벗어나면, 일반적으로 전립선암 및 유방암을 포함한 많은 유형의 암이 뼈로 이동한다. 이건 우연이 아니다. 뼈에는 연조직(soft tissues)을 관통하는 빽빽한 혈관망이 없다. 즉 저산소 환경에서 이주해왔기 때문에 낮은 산소에 대해 이미 훈련이 되어있는 암세포에게 뼈는 쾌적한 환경을 발견한 것을 의미한다. 그녀의 실험실에선 현재 이런 이동을 막고 아마도 암이 퍼지지 않게 하려고 콜라겐 형성을 차단하는 방법을 찾고 있다. 그녀와 다른 이들은 HIF-1을 직접 억제하는 방법 역시 찾기 위해 연구하고 있지만, 지금까지 이러한 노력은 도전적인 것으로 드러났다.

 

HIF-1의 공범자인 HIF-2는 더 가능성 있는 목표물이 될 수도 있다. HIF-2는 종양을 죽이기 힘들게 만드는 다른 단백질 생산을 유도하기 위해 DNA에 고정되는 두 부분으로 구성된 분자다. 2009년 달라스의 텍사스 사우스웨스턴 의과대학(University of Texas Southwestern Medical Center)의 구조 생물학자들은 HIF-2 단백질이 커다란 공동(cavity)을 가지고 있다는 걸 발견했다. “일반적인 단백질은 내부에 구멍을 가지고 있지 않습니다.” UT 사우스웨스턴 의과대학 신장암 프로그램의 리더인 제임스 브루가롤라스(James Brugarolas)는 말한다. 그 발견과 함께, 연구자들은 항암제를 위한 발판으로 그 구멍을 활용할 방법에 대한 연구를 시작했다.

현재 개발 중인 실험 약물 PT2399는 HIF-2의 구멍 안으로 들어가 그 분자의 두 부분을 효과적으로 파괴한다. 브루가롤라스와 6개의 다른 연구기관에 있는 동료들 및 달라스에 위치한 생명공학 회사인 펠로톤 테라퓨틱스(Peloton Therapeutics Inc.)는 11월에 <네이처>에 그 화합물에 대한 최초의 동물실험 결과를 발표했다. 인간 신장종양을 이식한 마우스에서 PT2399는 HIF-2를 분해하고, 56%의 종양에서 성장을 둔화시켰다. 브루가롤라스는 종양의 나머지 절반은 HIF-1에 더 많이 의존했기 때문에 약의 효과도 절반 정도였다고 추정했다.

유사한 HIF-2 분해 약물이 현재 인간을 대상으로 한 1단계 안전성 시험에 있다고 미국 임상종양학회(American Clinical Oncology)가 지난 6월 시카고에서 진행한 연례회의에서 발표했다. 1기 임상 시험은 치료 효과의 여부를 시험하기 위한 것은 아니지만, 그 약의 복용량을 점차 늘린 51명의 진행성 신장암 환자에게서 부작용이 거의 나타나지 않았다. 환자들은 이미 여러 종류의 치료법을 경험해 왔다. 약을 먹은 후, 16명의 환자는 질병의 진행이 느려졌고, 3명 이상은 부분적인 반응을 보였으며, 한 명은 상태가 완전히 역전되었다. 진행된 신장암에 대한 치료법이 없다는 것을 고려할 때 “이는 대형 사건입니다.”라고 브루가롤라스는 말한다.

 

반칙

여전히 더 많은 분자는 과학자들이 이제서야 이해하기 시작한 방법으로 저산소증 종양에 구명줄을 던진다. 2008년 샌디에고 캘리포니아 대학의 병리학자 데이비드 케러쉬(David Cheresh)와 동료들은 <네이처>에 흥미로운 발견을 발표했다. 혈관 형성을 차단하는 약물의 주요 표적이자 종양에서 새로운 혈관의 성장에 반응하는 주요한 단백질인 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 세포의 제거는 실제로 종양을 더 공격적으로 만들 수 있다는 것이다.

그의 팀은 혈관형성 억제약물이 산소를 제한하는 것과 같은 방식으로 양성 종양세포를 제거하는 또 다른 인기 있는 약물에 대해서도 마찬가지라는 것을 발견했다. EGFR 억제제라고 불리는 그 약물은 예상했던 것과는 정반대의 역할, 즉 종양을 더 강하게 만들 수 있었다.

케러쉬는 저산소증 그리고 영양 공급 부족과 같은 낮은 혈액공급이 일으키는 다른 스트레스가 종양에 상처를 입힐 것이라고 믿는다. 정상 조직이 상처를 입었을 때(칼에 베이는 것 같은), 상처 부위는 즉시 치료 및 재생 단계로 들어간다. 출혈은 멈추고 피부가 다시 자란다. 저산소는 종양세포에 타격을 가해 유사한 회복(rejuvenation)상태로 만든다. “종양들은 이제 저산소증 뿐만 아니라 그 밖의 모든 것들에 대해서도 생존할 준비가 되어 있습니다.”

2014년 케러쉬는 최소한 일부 경우에서 이러한 일이 왜 일어나는지를 <네이처 세포 생물학(Nature Cell Biology)>에 발표했다. 그와 그의 팀은 종양 세포를 줄기세포 유사상태로 재 프로그램하는 것으로 보이는 약물 내성 종양의 표면에서 발견한 avb3이라는 분자를 기술했다. 종종 치료가 먹혀들지 않는 1차 종양(original tumor)의 불씨처럼, 이러한 줄기세포유사세포(stem cell–like cells)는 한동안 조용히 숨죽이고 있다가 재발할 수 있다. avb3의 발견은 케러쉬가 암의 저항성을 어떻게 생각해야 하는지를 재정의하게 했다. 그는 가장 강한 세포 만이 살아남은 후 다시 지배력을 회복하는, 박테리아가 항생제를 극복하는 방식으로 종양도 화학요법에 저항한다고 더는 믿지 않는다.

 

“종양 세포는 실시간으로 변화하고 적응합니다.” 케러쉬는 말한다. 간단히 말해서 EGFR 억제제가 영양소를 세포에서 빼앗을 때, 일부 세포가 생존하는 것은 자연적으로 더 강해서가 아니라 그들을 약물내성 줄기세포로 변형시키는 avb3의 등장 때문이라는 것이다. 좋은 소식은 실험실 테스트에서 실험 약물이 이러한 재프로그램을 막을 수 있으며 화학요법 저항성을 방지할 수도 있다는 것이다. avb3를 망가뜨리는 약물과 일반적인 항암제를 결합한 임상 시험은 곧 시작될 것이다. 이 원투 펀치는 항암 치료가 자신의 역할을 할 수 있도록 내성을 지연시키거나 되돌리려는 목적이다.

종양이 저산소에 견딜 방법은 더 있다. 그들은 남은 음식을 먹기 시작한다. HIF-1은 포도당 분해 산물인 피루브산(pyruvate)을 사용하여 산소 기반의 호기성 호흡에서 혐기성 호흡으로의 전환을 촉발한다. 그 전략은 단기간에 작동한다. 당신이 지난 몇 야드를 전력 질주하여 숨을 헐떡거리고 있을 때도 근육이 한동안 펌프질을 유지하는 이유다. 문제는 혐기성 호흡은 젖산의 흔적을 남긴다는 것이다. 그것도 많이.

“젖산 축적은 종양 내부 pH의 급격한 하락을 이끕니다.” 밴쿠버 BC 암연구센터의 쇼우켓 데드하(Shoukat Dedhar)는 말한다. 이를 보완하기 위해, HIF-1은 젖산이 축적되어 암세포를 태워버리지 않게 이를 제거하는 단백질 부대를 배치한다.

데드하의 실험실은 저산소증 연구를 시작하지 않았다. “우리는 순조롭게 전이되는 종양과 전이할 수 없지만, 유전적으로 관련이 있는 종양이 있습니다.” 그는 말한다. 쉽게 전이하는 이러한 종양은 다른 유전자 생성물과 함께 HIF-1을 생성한다. 이 유전자들의 기능을 찾기 위해 그의 그룹과 다른 이들은 pH 균형에서 중요한 두 단백질을 발견했다. 첫 번째 MCT-4는 분자로 된 배출 펌프처럼 작동하여 젖산을 퍼낸다. 그러나 pH를 정상화하는 것으로는 충분하지 않다고 데드하는 말한다.

그 임무는 두 번째 단백질인 탄산 탈수 효소 9(carbonic anhydrase 9, or CAIX)이 맡는다. “이 단백질의 임무는 단순히 이산화탄소를 중탄산염으로 전환하여 젖산을 중화시키는 것입니다.” 그는 말한다. 2016년 3월 <세포 및 발달 생물학의 최전선(Frontiers in Cell and Developmental Biology)>에 발표한 리뷰에서 데드하와 동료들은 면역 체계를 강화하는 약을 제공하는 동시에 저산소 생존을 위한 일부 도구인 세포가 산을 중화시키지 못 하게 함으로써 암 치료를 향상하는 방법을 기술했다. 그의 팀은 특히 CAIX를 차단하는 새로운 화합물을 개발했다. CAIX는 종양 세포에서 거의 독점적으로 만들어지기 때문에 CAIX 억제제는 이론적으로 부작용이 거의 없어야 한다. 1단계 임상 시험에서 현재 가능한 약물을 검사하고 있다.

파괴를 위한 개방

하버드의 제인은 혈액 공급을 줄이지 않고 오히려 더 많이 제공하여 종양을 산소에 침수시키는 사례를 여전히 시도하고 있다. 이것은 종양이 저산소 상태가 되지 않도록 하여 골칫거리인 혈관형성 촉진 단백질의 홍수를 포함한 새로운 일련의 방어 체계를 포기하게 할 수 있다. 2001년에 그 개념을 소개했을 때, “나는 비정상적인 혈관은 좋지 않다고 생각했습니다. 지금은 그게 훨씬 더 안 좋다고 생각합니다.” 그는 말한다.

제인의 아이디어는 거의 20년 전 그가 염려했던 바로 그 약을 사용하여 종양 혈관을 더 정상적으로 만드는 것이다. 그의 연구에 따르면 혈관형성 억제약물을 적당량 투여하면 종양 혈관이 비정상이 되는 것을 막을 수 있다. 이는 종양에 고통을 덜 가하고 정상적인 혈액 흐름의 가능성은 더 커진다. 제인은 회복된 산소가 암의 생존에 이점을 주는 저산소 반응을 차단할 뿐만 아니라 화학요법 약물 및 면역 세포가 종양 깊숙이 침투할 수 있는 전달자 역할을 한다고 믿는다. 산소는 방사선이 작용하기 위해서도 필요하다.

그의 최근 실험은 더 적은 산소가 아닌 훨씬 더 많은 산소의 개념을 채택했다. 그는 혈압 조절에 사용되는 일반 의약품인 로잘탄(losartan)을 두 가지 화학요법 약물과 결합했다. 그 결과 마우스에서 췌장암 및 유방 종양의 성장이 늦춰졌다고 2013년 <네이쳐 커뮤니케이션(Nature Communications)>에 발표했다. 제인과 동료들의 또 다른 시험에서도 비슷한 결과가 나타났다고 2016년 <중개종양학(Translational Oncology)>에 발표했다.

“우리가 진행할 때마다 모든 치료법이 더 잘 작동하는 것을 발견하고 있습니다.”라고 그는 말한다. 매사추세츠 종합 병원 시험에서 방사선과 화학요법을 하는 동안 로잘탄을 투여하면 췌장암 환자의 결과가 개선될 것인지에 대한 임상시험이 현재 진행 중이다.

이러한 개념은 아직 입증되지 않았지만 제인이 낙관적인 이유가 있다. 그리고 그는 더 이상 종양학계의 소수에 속하지 않는다. 지난 5월, 그는 “암 치료를 위한 약물의 개발과 새로운 사용으로 이끄는 원칙의 획기적인 발견”으로 제인을 추천한 버락 오바마 대통령으로부터 국가과학훈장(National Medal of Science)을 받았다. 제인은 머지않은 미래에 저산소 종양이 필요로 하는 모든 것들을 제공함으로써 그들을 물리칠 날을 맞이하기를 기대한다. <번역 김명호>


-번역 출처-

* Laura beil. “Instead of starving a cancer, researchers go after its defenses”. Science News, Feb 22, 2017. (https://www.sciencenews.org/article/instead-starving-cancer-researchers-go-after-its-defenses?mode=magazine&context=192872)