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면역요법

면역세포 브레이크 풀어 암세포 깔아뭉개버린다

[중앙선데이] 입력 2017.11.26 김은기 인하대 교수 ekkim@inha.ac.kr

국내 사망 원인 1위 암. 암으로 28%가 죽는다. 내 식구 3명 중 1명은 평생 한 번 암을 만난다. 수술만으로 완치되면 얼마나 좋을까. 하지만 암환자 60%는 항암치료를 받는다. 이상적인 항암제는 어떤 것일까. 암세포를 직접 죽이는 것? 아니다. 면역력을 높이는 거다. 그래야 스스로 없앤다. 핵심은 면역세포다. 암환자의 약해진 면역세포를 주사 한 방으로 높이는 획기적인 차세대 항암제가 나왔다. 면역관문억제제다. 이제 보험이 적용된다. 이 주사는 어떻게 면역을 높일까. 암은 무릎을 꿇을까.  
면역관문억제제라는 낯선 주사를 유명하게 만든 사람은 지미 카터 전 미국 대통령이다. 91세 지미 카터는 흑색종 말기였다. 이 암은 강한 자외선에 피부반점형태로 생기며 전이되면 77% 사망한다. 간·뇌에 전이된 카터는 몇 달을 견디지 못한다 했다. 이때 막 시판되기 시작한 면역관문억제제 주사를 맞았다. 말기 흑색종이 줄어들었다. 몇 달을 훌쩍 넘겨 3년 동안 카터를 살리고 있는 주사제 이름은 ‘키투르다(머크제약)’다. 면역관문억제제다. 이놈이 달라붙은 곳은 비실비실한 면역세포(T세포)다. 달라붙으면 면역세포가 강해진다. 암을 부순다.  
면역관문은 면역세포 표면의 브레이크 페달이다. 면역은 몸속에서 강약 밸런스를 브레이크로 잘 유지해야 한다. 너무 약하면 외부바이러스·암세포를 못 죽인다. 너무 강하면 정상세포도 죽인다. 과잉방어다. 면역세포는 암세포를 어떻게 구분할까. 두 가지다. 암세포만의 독특한 물질(네오항원)이 있거나, 정상세포 표면에도 있는 정상물질을 ‘너무 많이’ 가진 경우다. 전자는 쉽게 확인, 킬링한다. 문제는 후자다.  
영화배우 앤젤리나 졸리는 여섯 아이 엄마다. 그녀는 유방암에 걸리지도 않았는데 미리 모두 잘라 냈다. 검사 결과 세포 표면 수용체(HER-2)가 정상인보다 수십 배 많았기 때문이다. HER-2는 성장호르몬 신호를 받는다. 졸리의 세포는 수용체가 더 많이 있으니 성장신호를 더 많이 받아서 더 많이 자란다. 암세포가 된다. 이 경우 면역세포는 HER-2를 확인한다. 많으면 암으로 간주, 죽인다. 적으면 놔두어야 한다. 면역세포, 특히 최종킬러인 T세포 강약조절이 중요한 이유다. 조절은 세포표면 브레이크 페달이 한다. 바로 면역관문이다. 이 페달을 면역조절세포가 누르면 면역T세포가 착해진다. 암세포를 덜 공격한다. 암환자는 이러면 곤란하다. 암세포를 공격하게 만들어야 한다. 이 브레이크 페달이 눌려서는 안 된다. 한 가지 전략은 외부에서 만든 단백질항체(면역관문억제제)로 그 브레이크 페달을 미리 봉해 버리는 것이다. 항체는 특정부위에 달라붙는 면역물질이다. 바이오신약의 대표주자다. 국내 회사(셀트리온, 삼성 바이오로직스)도 배양탱크에서 동물(쥐)세포를 키워 만든다. 최초 면역관문억제제(Yerboy, BMS 제약)는 ‘CTLA-4’라는 관문 브레이크 페달에 달라붙었다. 하지만 한 개 관문을 막는 것으로는 부족하다. 협공이 필요하다.  
카터는 치료가 잘 된 경우다. 하지만 이 면역관문억제제(키투르다) 하나만으로는 20%만 치료된다. 왜 100% 안 될까. 암세포들은 생각보다 만만치 않았다. 면역관문을 원천봉쇄하는 치료제를 맞은 면역T세포들이 반짝했다가 다시 비실비실해졌다. 원인은 놀랍게도 암세포였다. 즉 흑색종 암세포가 면역T세포의 또 다른 브레이크 페달을 찾아서 누르기 시작했다. ‘PD-1’ 브레이크다. 문제는 85% 흑색종 암세포가 면역세포 브레이크(PD-1)를 누르는 물질(PD-L1)을 이미 가지고 있었다. 소름이 돋는다. 암세포는 이 무기(PD-L1)로 두 가지 이득을 본다. 첫째, 브레이크(PD-1)를 밟아서 면역세포를 순하게 만든다. 둘째, 면역순찰팀을 속인다. 즉 면역조절세포만 가지고 있는 브레이크 조절물질(PD-L1)을 암세포도 가지고 있으니 순찰대가 속아서 공격하지 않는다. 뛰는 놈 위에 나는 놈 있는 셈이다. 이에 놀란 과학자들은 두 번째 면역관문 브레이크 봉쇄 주사제를 만들었다. PD-1, PD-L1에 달라붙어 막아 버리는 항체(옵디보, 키투르다)다. 두 번째 무기도 만들었다. 이제 협공이다.
  
 
  
이 결과에 고무된 연구자들은 새로운 브레이크를 더 찾기 시작했다. 현재까지 발견된 브레이크 페달은 모두 11개다. 곁달아 보물도 건졌다. 누르면 더 강해지는 액셀러레이터도 6개 발견했다. 페달이 많을수록 치료효과는 높아진다. 최고 방법은 브레이크는 풀고 액셀러레이터는 밟기다. 이 방법이 T세포를 최대로 강하게 만든다. 더불어 다양한 암킬러들도 찾았다. 면역대표 T세포 이외에 NK(자연살해세포), 식균세포, 항원제시세포들의 브레이크와 액셀러레이터가 추가됐다.  
면역관문억제제는 면역상승주사다. 소위 ‘면역치료(Immune Therapy)’의 하나다. 환자 면역을 인위적으로 높이는 최첨단 기술이다. 하지만 면역치료는 이미 고대 이집트에도 있었다.  
기원전 2600년 이집트 파라오 임호텝은 의사였다. 그의 종양치료방법은 기이했다. 종양근처에 상처를 내고 그곳을 더러운 수건으로 문질렀다. 고름이 생겼다. 염증이다. 염증은 침입 세균들을 면역세포가 공격하는 과정에서 생긴다. 이때 몰려온 면역세포 때문에 종양이 줄어든다. 종양은 면역을 강하게 만들면 자연 치료된다. 에드워드 제너는 안전한 소 천연두(우두)를 일부러 몸에 주사해서 천연두 면역을 미리 강하게 준비시켰다. 현대 항암제는 암세포를 직접 죽일 목적으로 개발되었다. 1세대 항암제는 암세포가 정상세포보다 빨리 자란다는 특성에 착안했다. 몸에서 빨리 자라는 놈들을 무차별 폭격했다. 늘 자라는 모발, 피부세포도 죽어 나갔다. 2세대 항암제(표적치료제)는 특정표적에 달라붙어 암세포만을 죽였다. 하지만 암세포도 돌연변이를 만들어서 쉽게 내성이 생겼다.
  
과학자들은 눈을 돌렸다. 꿩 잡는 게 매다. 암세포 전문킬러는 면역세포다. 암세포를 주사로 직접 죽이기보다는 면역세포를 강하게 만들어야 한다. 방법은 두 가지다. 첫째, 면역관문억제제다. 둘째, 면역세포를 꺼내 실험실에서 강하게 만들어 다시 주사하는 면역세포치료제다. 이 두 종류가 면역치료 핵심인 제3세대 항암제다. 미 FDA(식품의약국)가 ‘혁신적 치료제’로 지정했다. 면역관문억제제는 이제 환자대상으로 사용되고 있다. 반면 면역세포 주사방법은 이제 승인단계다. 면역주사 장단점은 무엇일까.  
IS(이슬람 국가)는 이슬람 자체에서 발생한 테러리스트다. 이들을 없애는 최선책은 무얼까. 미국 항공모함에서 IS 본거지를 미사일로 폭격하는 건 비효율적이다. 숨어 버리기 십상이고 미사일에 살아남는 법을 체득한다. 가장 확실한 방법은 IS테러리스트를 잘 아는 그곳 민병대를 강하게 만드는 것이다. 면역치료제는 민병대(면역세포)를 강하게 만든다. 현명하다. 효과적이다. 물론 인위적으로 강하게 만들기 때문에 부작용도 만만치 않다. 멀쩡한 부분(피부, 대장, 간, 내분비선)에 총질을 해서 염증이 생기는 부작용(자가면역질환)도 발생한다. 하지만 구더기 무서워 장 못 담글까. 암세포를 죽이는 것이 급선무다. 면역관문치료제는 강력한 녹아웃 펀치다. 하지만 암세포 맷집은 상상 외로 단단하다.  

암세포는 자기 명찰 지워 진화
2017년 존스홉킨스 의대 연구팀은 면역관문억제제 주사치료에 암이 자기 명찰(네오항원)을 지워 진화했다고 밝혔다. 항생제 내성 박테리아가 생기듯 장군 멍군이다. 암 진화는 면역치료제가 넘어야 할 장벽이다. 장벽이 높을수록 기술이 경쟁력이고 황금알이다. BMS 제약 옵디보(PD-1 억제제)의 지난해 매출액은 3조7000억원이다. 바이오의료시장이 미래먹거리다. 과학은 암을 정복할 수 있을까.  
“나는 암이 정복되는 것을 보기 전에는 죽을 수 없다.” DNA 구조를 밝혀내 노벨상을 받은 제임스 왓슨이 한 말이다. 그가 최근 유명의학지 ‘랜셋’에 새로운 암치료이론을 내놨다. 운동 중 생기는 활성산소가 해로운 게 아니라 질병을 치료한다는 이론이다. 암 근본치료는 결국 자연 면역이란 의미다. 그는 85세 노인이다. 나이를 거스르는 끊임없는 도전, 인류가 암세포를 이길 수 있는 희망이다.
  
  

면역요법의 부작용
PD-1 저해제, 때로는 암을 되레 악화시켜
의학약학  양병찬 (2017-04-03 09:32)

암 면역요법: 항체를 이용하여 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단한다

면역계를 자극하여 종양을 물리치게 하는 약물을 탐색하는 것은 암 연구에서 가장 핫(hot)한 분야다. ‘면역계의 보초병’으로 알려진 T세포는 수상한 표적(예: 세균, 종양세포)을 찾아 늘 돌아다닌다. 그러다 용의자를 발견하면 경보를 울려, 다른 면역세포들을 끌어모아 대량반응을 일으킨다. 그러나 T세포의 경보는 면역 체크포인트(immune checkpoint)라고 불리는 단백질에 의해 무력화될 수 있다. 체크포인트란 정상적인 세포의 표면에 존재하는 단백질로, 면역반응을 약화시켜 유해한 자가면역반응을 억제함으로써 정상조직을 보호한다. 그런데 종양세포들은 종종 체크포인트 분자(PD-L1)를 발현함으로써 T세포의 분자(PD-1)에 결합하여, 면역계에 제동을 걸고 면역활동을 파괴한다.
면역계를 자극하는 강력한 약물이 일부 진행성 암환자들의 암을 제거할 수 있다고 해서, 유망한 항암제로 각광받아 왔다. 그런 약물들을 총칭하여 「PD-1 저해제」(참고 1)라고 한다. 「PD-1 저해제」는 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단함으로써 T세포의 활동을 재개시킨다.

그러나 최근 발표된 두 편의 논문에 따르면(참고 2, 참고 3), "PD-1 저해제가 일부 암환자들에게 역풍을 일으켜, 암의 전파를 촉진할 수 있다"고 한다. 과학자들은 그 이유가 궁금해 고개를 갸우뚱거리며 귀를 쫑긋 세우고 있다.
이번에 발표된 연구들은 규모가 너무 작아, 의사들에게 '환자를 치료하는 방법을 바꾸라'고 요구하기는 어렵다. 그러나 '암의 진행을 중단시키려던 면역요법이 되레 암에 박차를 가하는 과정'을 알아내기 위해 대규모 임상시험을 실시해야 한다는 요구가 거세질 것으로 보인다.
지난 5년 동안 면역요법은 일부 난치성 암들을 치료하는 방법에 혁명을 가져왔다(참고 4). 면역요법 중 일부는 심각한 부작용을 수반하지만(참고 5), PD-1 저해제의 예기치 않은 부작용들은 다른 항암제들의 부작용에 비하면 비교적 경미한 편이다.
이에 일부 의사들은 백약이 무효인 암환자들에게 무턱대고 PD-1 저해제를 투여하기에 이르렀다. 설사 그 암에 대한 면역요법의 효과가 입증되지 않았더라도 말이다. 이에 대해 UC 샌디에이고의 라젤 커즈록 박사는 "PD-1 저해제에 대한 기대가 너무 큰 나머지, '일단 저지르고 보자'는 태도가 생겼다"라고 지적했다.
그런데 어느 날, 한 동료와 문헌을 검토하던 커즈록은 놀라운 사실을 발견했다. 그 내용인즉, 'PD-1 저해제를 투여받는 환자들 중 종양이 이례적으로 성장하는 경우가 간혹 있다'는 것이었다. 그녀의 동료는 며칠 후 다시 찾아와, 문제의 환자들이 희귀한 돌연변이를 공유하고 있음을 지적했다. 그것은 암을 추동하는 유전자(MDM2 또는 MDM4)를 여벌로 갖고 있다는 점이었다.

경고신호

커즈록은 동료들과 함께 이곳저곳을 돌아다니며 환자들의 일화(逸話)를 수집하기 시작했다. 심지어 면역요법을 실시한 후 종양이 빨리 자라난 실험쥐의 사례도 수집했다. 그녀는 여러 곳에서 다양한 사례를 수집했음에도 불구하고, 문득 이런 생각이 들었다고 한다. "이 결과를 저널에 발표해도 될까? 다른 연구자들이 우리를 믿지 않을 게 뻔한데 말이야."
그러던 중, 프랑스 귀스타브 루시 연구소의 연구자들도 동일한 문제점을 발견했다. 이 연구소의 샤를 페르테 박사(종양학)은 한 모임에 참석했다가, 여러 의사들이 'PD-1 치료에 대한 이상한 반응사례'를 보고하는 것을 들었다. "어떤 의사들은 폐암 환자를 PD-1 저해제로 치료했다가, 2주 만에 종양이 완전히 폭발하는 것을 경험했노라고 말했다"라고 그는 회상했다.
페르테 박사가 이끄는 연구진은 환자들을 대상으로 체계적인 종양성장 연구에 착수하여, 작년 11월에 그 결과를 발표했다. 항 PD-1 치료를 받은 환자 131명 중 9%는 종양의 성장이 가속화된 것으로 밝혀졌는데, 그들은 이러한 현상을 고진행성 질병(hyperprogressive disease)이라고 불렀다(참고 2). 그리고 고진행성 질병은 65세 이상의 환자들에게 더 흔한 것으로 나타났다.
지난 3월 28일, 커즈록 박사가 이끄는 연구진은 PD-1 저해제와 다른 면역요법제로 치료받은 환자 155명에 대한 데이터를 발표했다(참고 3). 그 내용인즉, 6명의 환자들이 MDM2 또는 MDM4 유전자를 여분으로 갖고 있고, 10명의 환자들이 EGFR의 변이를 보유하고 있다는 것이었다. 연구진은 연령과 '신속히 악화되는 암' 사이의 상관관계를 발견하지 못했지만, "MDM2 또는 MDM4를 여분으로 갖고 있는 환자들 중에서는 4명, EGFR의 변이를 갖고 있는 환자들 중에서는 2명에서 종양이 신속하게 성장하는 것으로 나타났다"는 점에 주목했다.

좀 더 많은 후속연구가 필요하다

페르테 박사팀과 커즈록 박사팀은 '면역요법이 암환자들에게 역풍을 일으키는 메커니즘'을 이해하기 위해 노력하고 있다. 커즈록 박사의 생각은, 면역요법제가 성장인자를 자극하여 특정 종양의 성장을 촉진한다는 것이다. 이번 연구에 참여하지 않은 미 국립암연구소의 엘라드 샤론 박사는 '「PD-1 단백질이 감염성 질병에 미치는 영향」에 대한 연구로부터 단서를 얻을 수 있지 않을까?'라고 생각하고 있다. 초기연구에서는 "PD-1 단백질을 차단할 경우 일부 바이러스에 대한 면역반응을 자극할 수 있지만, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 대한 반응을 억제한다"고 밝힌 바 있다.
그러나 샤론 박사는 "종양의 신속한 성장이 면역요법 때문이라고 단정할 근거는 현재로서는 불충분하다"라고 말하고 있다. "페르테 박사팀이 종양의 성장을 연구하는 데 사용한 방법은 임상시험에서 널리 테스트되지 않았다. 이런 현상(항암제 암을 되레 악화시키는 현상)이 다른 약물에서도 일어나는데, 단지 우리가 찾아내지 못했을 수도 있지 않을까? 나는 좀 더 많은 증거를 보고 싶다"라고 그는 말했다.
페르테 박사도 '면역요법에 대한 부정적 근거가 아직 불충분하여, 치료방법을 극적으로 바꿔야한다고 주장하기 어렵다'는 점에 동의한다. "나는 아직도 고령의 환자들에게 면역요법을 처방하고 있다. 그러나 우리는 그들에게 특별한 주의를 기울일 필요가 있다"라고 그는 말했다

※ 참고문헌
1. http://www.nature.com/news/antibody-alarm-call-rouses-immune-response-to-cancer-1.10784