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● 다시 떠오르는 파지요법

기초과학자들만이 파지연구에 관심을 보이는 건 아니다. 사실 파지연구 초창기에는 오히려 응용 쪽이 더 활발했다. 트워트와는 별개로 1917년 파지를 발견한 펠릭스 데렐은 곧바로 병원균을 죽이는데 파지를 이용할 수 있겠다는 아이디어를 떠올렸고, 1919년 사람을 대상으로 첫 임상을 실시했다. 파지요법(phage therapy)으로 알려진 이 새로운 치료법은 곧 유럽에서 화제가 됐다.
한편 당시 러시아의 미생물학자 조지 엘리아바는 오늘날 조지아(그루지아)의 수도인 트빌리시에서 연구하다 1918년 파스퇴르연구소에서 연수할 기회를 얻었고 3년간 머물렀다. 이때 데렐을 만났고 파지요법에 대해서도 알게 됐다. 1923년 엘리아바는 트빌리시연구소(1988년 창립자를 기려 ‘조지엘리아바연구소’로 개명했다)를 세워 조지아의 미생물연구를 이끌었다. 1926년 다시 파스퇴르연구소에 체류하게 된 엘리아바는 제대로 파지요법을 배웠고 이듬해 귀국한 뒤 본격적으로 파지요법을 연구하기 시작했다.
소비에트 연방 스탈린 철권통치 체제 아래에서 엘리아바는 사소한 스캔들에 연루돼 1937년 45살 한창 나이에 처형됐지만, 트빌리시연구소에서는 파지요법 연구를 계속했고 오늘날 세계 최고의 파지요법 연구소가 됐다. 원조인 프랑스 파스퇴르연구소를 제치고 엘리아바연구소가 파지요법을 대표하게 된 건 1940년대 항생제가 개발되면서 서구에서 파지요법이 잊혔기 때문이다. 반면 냉전체제로 항생제요법에서 소외된 동구권은 파지요법을 계속 추구했다. 그 결과 오늘날 서구 의료계에서는 파지요법을 아직 허용하고 있지 않지만 조지아와 러시아, 폴란드 등에서는 널리 쓰이고 있다.
그런데 항생제 내성이 갈수록 심해지고 내성균으로 죽는 사람들이 속출하면서 파지요법을 받으려고 조지아로 가는 유럽 환자들이 늘고 있다고 한다. 이러다보니 서구 의학계에서도 파지요법을 본격적으로 연구해야 한다는 목소리가 높아지고 있다. 프랑스의 제약회사 페레시데스 파마는 지난 9월 9일부터 ‘파고번(phagoburn)’으로 부르는 임상시험을 진행하고 있다. 화상(burn) 부위의 세균 감염을 파지로 치료한다는 의미가 내포된 이름이다. 대장균과 녹농균을 공격하는 파지 여러 종을 섞은 파지칵테일을 화상 부위에 발라 감염억제에 효과가 있는지 알아보는 이 임상에는 화상 환자 220명이 참여한다.
파지요법이 주목받는 이유가 몇 가지 있는데 먼저 엄청난 다양성을 들 수 있다. 즉 우리 주변 어디서나 파지가 널려있기 때문에 웬만한 병원균은 천적이 되는 파지를 찾는 게 어려운 일이 아니라고. 물론 박테리아가 변이를 일으켜 내성을 가질 수도 있지만 파지도 그에 맞춰 변이를 일으킬 수 있고 또 여러 종류를 쓰는 파지칵테일요법도 가능하다.
다음으로 파지의 숙주 특이성을 꼽을 수 있다. 파지는 특정 균주에만 감염할 수 있기 때문에 무차별적으로 폭격하는 항생제에 비해 인체의 유익균이 피해를 볼 가능성이 거의 없다. 그리고 박테리아가 아닌 진핵생물(사람을 포함해)은 건드리지 않기 때문에 안전하다.
한편 식품업계에도 파지 적용이 활발하다. 식중독을 비롯한 다양한 식품안전사고가 박테리아 오염에서 비롯되는데, ‘식품첨가물’로 파지를 쓰면 이런 위험성을 크게 낮출 수 있기 때문이다. 미국에서는 2006년부터 이런 용도로 파지를 쓸 수 있게 허가가 나 육류나 치즈의 박테리아 오염을 막는 목적으로 첨가하는 파지가 첨가물로 나와 있다.
국내에서도 파지를 식품에 적용하는 연구가 진행되고 있다. 서울대 식품․동물생명공학부 유상렬 교수팀은 학술지 ‘응용․환경미생물학’ 최근호에 크로노박터라는 박테리아를 죽이는 파지를 발견해 게놈을 분석하고 식품에 적용한 연구결과를 실었다. 크로노박터가 오염된 분유를 먹은 아기들은 균혈증, 뇌수막염, 괴상성장염 등 심각한 질환에 걸려 사망에 이르기도 한다.
유 교수팀은 발견한 박테리오파지 CR5는 유전자가 231개나 되는 다소 큰 바이러스로 크로노박터를 공격하는 기존의 알려진 파지들보다도 더 강력하게 작용하는 것으로 나타났다. 연구팀은 논문 말미에 “산업화가 되려면 파지를 정제하고 농축하는 비용을 떨어뜨려야 한다”면서도 “다만 일반소비자들이 파지가 들어있는 분유를 선택할지는 미지수”라고 덧붙였다.

많은 사람들에게 아직은 파지가 낯선 존재이지만 의학계와 산업계에서 널리 쓰일 날도 머지않았다는 생각이 든다.

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바이오토픽] 박테리오파지 군단이 우리의 건강을 지켜줄까?
생명과학  양병찬 (2017-11-22 09:24)

한 세기 전 제1차 세계대전에 참전한 병사의 대변에서 세균을 처치하는 것으로 밝혀진 후, 박테리오파지(또는 간단히 '파지')가 인체 내에서 수행할지도 모르는 역할에 관심이 집중되고 있다. 파지는 지금껏 바다에서부터 토양에 이르기까지 거의 모든 곳에서 발견되었는데, 한 연구진은 새로 발표된 연구에서 "사람은 매일 장(腸)을 통해 최대 300억 마리의 파지를 흡수한다"고 보고했다.
바이러스의 최종 목적지는 불문명하지만, 과학자들은 최근까지 인체 내의 '파지의 바다', 페이좀(phageome)이 면역계를 조절함으로써 생리에 영향을 미치지 않을까?"라는 의문을 품어왔다. "기초생물학에서는 파지가 진핵세포와 상호작용을 하지 않는다'고 가르쳐왔다. 그러나 이제 그것은 완전한 거짓말인 것으로 밝혀졌다"라고 이번 주 mBio에 실린 연구를 지휘한 호주 모나시 대학교의 파자 연구자 제러미 바 박사는 말했다
지난 수십 년 동안, 파지에 관한 의학연구들은 대부분 '세균의 기생충'을 항생제로 사용하는 데 집중해 왔다. 그중에는 그럴 듯한 성공 스토리도 있었지만, 파지요법(phage therapy)은 믿을 만한 치료법으로 이용되는 데 난항을 겪어왔다.
그러나 바 박사는 초기 연구에서 "파지가 우리를 병원체로부터 보호해주는 건 자연의 이치"라고 밝힌 바 있다. 그도 그럴 것이, 산호에서부터 인간에 이르기까지 다양한 동물들을 연구한 결과, 파지는 인접한 환경보다 점액층(예: 잇몸, 소화관) 속에 네 배 이상 더 많이 들어있는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 구체적으로 말해서, 파지의 단백질 껍데기는 뮤신(mucin)과 결합하는데, 뮤신은 점막(mucous)에서 분비되는 커다란 단백질로서 물과 결합하여 점액(mucus)을 형성한다.

【참고】 동물과 파지의 동반자 관계

몇 년 전 로워가 이끄는 연구진의 멤버인 제러미 바는 파지가 점액을 좋아한다는 사실에 주목했다. 전형적인 환경에서는 세균 한 마 리당 열 마리의 파지가 존재하지만, 점액으로 뒤덮인 점막의 경우에는 마흔 마리가 존재하니 말이다.
1대 40이라는 비율은 인간의 잇몸, 생쥐의 소화관, 물고기의 피부, 바다 벌레, 말미잘, 산호에도 적용된다. 세균보다 마흔 배나 많은 파지들이 겹겹이 진을 치고 있는 광경을 상상해보라. 파지들은 앞다투어 점액 속으로 머리를 들이밀고 다리를 쭉 편 채, 지나가는 미생물들을 먼저 부둥켜안으려고 기회만 노리고 있다. 점액에 상주하는 파지들을 허접한 사냥 도구로 얕잡아보면 안 될 것이다. 로워에 의하면 “동물들은 점액의 화학적 구성을 바꿔 특별한 파지를 동원함으로써 어떤 세균은 살해하고 어떤 세균은 통과시키는 것 같다”니 말이다. 만약 그게 사실이라면 인체는 파지를 이용하여 자신이 선호하는 미생물을 선별한다는 이야기가 된다.
이러한 개념은 큰 시사점을 주는데, 바로 파지가 인간을 비롯한 동물들과 호혜 관계를 맺고 있다는 사실이다(파지가 바이러스의 일종이라는 점을 상기하라). 즉, 파지는 우리의 공생 세균을 감독해주고, 우리는 답례로 그들을 숙주(세균)가 우글거리는 세상에 들여보내준다. 그들이 점액에 달라붙어 있을 경우 먹잇감을 찾을 가능성은 열다섯 배로 증가한다. 그런데 점액은 모든 동물의 체내에 보편적으로 존재하고 파지는 모든 점액에 보편적으로 존재하므로, 동물과 파지의 동반자 관계는 아마도 동물계의 여명기에 시작되었을 것이다. 사실 로워는 파지를 ‘면역계의 원조元祖’로 생각하고 있다. 즉, 미생물을 문전에서 통제하는 가장 간단한 수단이 바로 파지라는 것이다.
생각해보자. 파지는 이미 환경에 풍부하게 존재하고 있었으므로 초기 동물들이 점액층을 개방하자마자 우르르 몰려들어 닻을 내렸을 것이다. 그리고 이를 시발점으로 좀 더 복잡한 통제 방법들이 등장했으리라.
※ 출처: 에드 용, 『내 속엔 미생물이 너무도 많아』, pp. 146-147

그런데 '파지가 뮤신에 달라붙는다'는 것은 파지나 그것을 만드는 동물에게나 모두 이롭다. 파지는 뮤신에 달라붙음으로써 보다 많은 먹잇감, 즉 세균과 만날 수 있기 때문이다. 실제로 바 박사는 일련의 시험관 실험을 통해, 바이러스가 점액층 밑의 세포들을 잠재적인 병원균으로부터 보호해줌으로서 추가적인 면역층(layer of immunity)을 제공한다"는 사실을 증명했다.
마침내 이번 연구에서, 바 박사는 "파지들이 장(腸)의 점액으로부터 체내로 진입할 수 있다"는 증거를 제시했다. 그가 이끄는 연구진은 배양접시에서, "인간의 장벽을 둘러싼 상피세포들과 뇌를 둘러싼 모세혈관들이 파지를 흡수한 다음, 체내로 이동시킨다는 것을 증명했다. 이러한 수송의 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 연구진은 세포 안에서 '소포(vesicle)에 에워싸인 파지'를 발견했다.
그러나 그뿐만이 아니었다. 인간의 상피세포들은 외부에 노출된 쪽(outward-facing side, 예: 腸의 腔) 면에서 파지를 지속적으로 받아들인 다음, 그 반대쪽, 즉 체내에 노출된 쪽(inward-facing side)에서 풀어놓는 것으로 나타났다. 연구진은 상피세포가 파지를 흡수하는 속도를 바탕으로 하여, 한 사람이 하루에 흡수하는 바이러스의 양은 최대 300억 마리일 거라고 추정했다.
"이번 연구는 파지가 체내로 진입할 수 있음을 보여줬다"라고 폴란드 과학아카데미 산하 미생물학/실험치료법연구소의 크리스티나 다브로프스카 박사(분자생물학)는 말했다. 그러나 그녀는 '배양접시와 살아있는 동물의 소화관은 다르다'는 점과 '이번 연구에 사용된 세포들은 암세포이므로, 파지를 흡수하는 속도가 정상세포와 다를 것'이라는 점을 지적했다.
만약 파지가 정말로 우리의 조직 속으로 진입한다면, 최종적으로 어디에 존재할까? 지금까지 이 질문에 대답한 연구는 겨우 몇 건밖에 없다. 2004년 다브로프스카 박사가 이끄는 연구진은 마우스를 대상으로 한 실험에서, "특이한 종류의 파지가 암세포의 막(膜)에 달라붙어, 종양의 증식과 전파를 억제한다"고 보고한 바 있다. 그로부터 몇 년 후, 그녀의 지도교수였던 안제이 고르스키(파지 전문가)는 마우스에게 파지를 주입해본 결과, 마우스의 면역계에 영향을 미쳐 T세포의 증식과 항체생성을 억제한다는 사실을 발견했다. 심지어 파지는 마우스의 면역계를 억제함으로서 이식된 조직을 공격하지 못하게 할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
그렇다면 인간의 경우에는 어떨까? 바 박사는 "바이러스가 지속적으로 유입되어 체내 페이좀(intrabody phageome)을 형성함으로써, 면역반응을 조절할 것이다"라고 생각하고 있다. 올해 벨기에의 한 연구진이 발표한 연구결과는 바 박사의 아이디어를 뒷받침한다. 그들이 건강한 사람에게서 채취한 백혈구 세포를 다섯 종의 파지에게 노출시켜본 결과, 백혈구들은 인플루엔자 유사증상(flulike symptom)과 염증을 감소시키는 면역분자를 주로 생성하는 것으로 나타났다고 한다. 또한 워싱턴 의대의 허버드 버진 박사(면역학)가 이끄는 연구진은 "두 가지 자가면역질환(1형당뇨병, 염증성장질환)의 경우 '장내 페이좀'이 변형된 것으로 나타났다"고 보고했다.
버진 박사는 이번 연구가 단지 관련성을 발견했을 뿐이라고 경고하지만, 바 박사는 한 걸음 더 나아가 "페이좀이 면역계에 경고신호를 보내, 잠재적 병원체의 존재를 알린다"고 생각하고 있다. 세균감염은 새로운 파지 군단(침입한 세균의 기생충)을 체내로 불러들이고, 이 파지들은 염증반응을 자극하여 그 세균을 겨냥하게 한다는 것이다.
"이제 인간의 페이좀이 어떤 역할을 하는지 이해했으므로, 과학자들은 파지를 이용하여 체내의 마이크로바이옴을 조작하고 심지어 우리 자신의 세포들을 제어하는 방법을 생각해봐야 한다'라고 바 박사는 말했다. 그러나 그 역시 신중을 기할 것을 주문한다. "파지의 생물학은 너비 1인치, 깊이 1마일이다. 파지-진핵생물 상호작용(phageeukaryote interaction)을 모르는 현재 상황에서, 의학적 이용을 생각하는 것은 시기상조다. 그건 수십 년 후에나 가능한 일이다"라고 그는 말했다.


★ (바이오/의료계 소식) 미 FDA, 암 잡는 바이러스 승인
▶ 유전자조작 헤르페스 바이러스를 이용하여 암에 대한 면역반응을 일으키는 방법이 미 FDA의 승인을 받아, 오랫동안 기다려왔던 `암 잡는 바이러스`의 시대가 열렸다. 10월 27일 FDA는 T-VEC(talimogene laherparepvec)라는 유전자조작 바이러스를 진행성 흑색종 치료제로 승인했다. 4일 전 유럽 식약청(EPA) 자문위원회도 T-VEC의 효능을 인정한 바 있다.
현재 '암살상 바이러스(oncolytic viruses)'를 이용한 임상시험이 수십 건 진행되고 있어, 연구자들은 이번 승인이 암살상 바이러스에 대한 관심을 고조시켜, 이 분야에 대한 투자를 촉진할 것으로 기대하고 있다. "이제 암 살상 바이러스의 시대가 왔다. 향후 몇 년 동안 엄청난 일들이 일어날 것으로 보인다"라고 메이요 클리닉의 스티븐 러셀 박사(암 전문가, 혈액학자)는 말했다.
"상당수의 바이러스들이 암세포를 우선적으로 감염시키는 것으로 알려져 있다. 악성세포는 정상적인 항바이러스 반응을 억제하기 때문에, 암을 유발하는 돌연변이는 종종 암세포를 감염에 취약하게 만든다. 그러므로 바이러스는 인근의 건강한 세포를 그대로 놔두고 종양만을 공격할 수 있다"라고 온코라이틱스 바이오텍(Oncolytics Biotech)의 브래드 톰슨 사장은 말했다.
1. 선행연구들
암살상 바이러스를 이용한 암 퇴치 전략은 100여 년 전 발견된 현상에 기반을 두고 있다. 1800년대에 의사들은 바이러스에 감염된 암환자들의 종양이 종종 사라지는 것을 발견했다. 과거의 사례에서 영감을 얻은 후세(특히 1950년대와 1960년대)의 의사들은 이를 직접 실행에 옮겼다(http://www.nature.com/natu…/journal/…/n5357/pdf/237486a0.pdf). 그들은 암 환자에게 다양한 바이러스를 감염시켰는데, 때로는 종양이 파괴되었지만 때로는 환자가 사망하기도 했다.
20세기 중반의 연구들이 야생형 바이러스(wild virus)를 사용했던 것과는 달리, 최근의 연구들은 유전자조작 바이러스를 사용하고 있다. 예컨대 T-VEC의 경우 유전자 조작을 통해 병독성이 극적으로 약화되었다. 한편 과학자들은 특정 유전자(면역계를 자극하는 단백질을 코딩하는 유전자)를 삽입하여 바이러스의 항암능력을 더욱 강화시켰다.
(참고: https://www.facebook.com/OccucySesamelStreet/posts/931031066973235?pnref=story)
암 살상 바이러스 분야에 많은 연구자들이 모여들여 소규모 임상시험을 동시다발적으로 실시하면서, 흥미로운 사례들이 양산되었다. 러셀은 줄기세포 이식을 두 번 받은 후에도 차도가 없었던 흑색종 환자의 사례를 기억하고 있다. 그 환자는 이마 왼쪽의 종양이 뼈를 붕괴시켜 뇌를 압박하고 있었는데, 실험용 바이러스로 치료받은 후 흑색종이 완치되었다(S. Russell et al. Mayo Clin. Proc. 89, 926–933; 2014). "나는 그 환자로 인해 암살상 바이러스의 효과를 확신하게 되었다"라고 러셀은 말했다.
그러나 새로운 치료법이 보건당국의 승인을 받으려면 '일화(anecdote)'보다는 '통계'가 필요하다. 2005년 중국의 보건당국은 임상시험을 거쳐 H101이라는 암살상 아데노바이러스를 두경부암 치료제로 승인했다. 그러나 미 FDA는 H101을 승인하지 않았는데, 그 이유는 임상시험 결과에 환자의 생존기간 연장에 관한 데이터가 포함되어 있지 않았기 때문이다. 그 이후 타국에서 H101 시술을 받을 수 없는 환자들을 중국으로 실어나르는 의료관광 업체들이 등장했다.
올해 5월에는 바이오 업계의 강자 암젠의 후원을 받는 연구팀이 T-VEC에 관한 대규모 임사시험 결과를 발표했다(R. H. Andtbacka et al. J. Clin. Oncol. 33, 2780–2788; 2015). T-VEC는 진행성 흑색종 환자의 종양 크기를 줄이고, 생존기간을 4.4개월(중앙값) 연장시킨 것으로 나타났다. 그러나 생존기간 연장의 통계적 유의성은 겨우 턱걸이 수준이었다. 그러자 통계적 유의성에 대한 근본적 의문과 함께 T-VEC의 효과에 대한 회의론이 대두되기도 했다.
2. 개선의 여지
다나파버 암연구소의 스티븐 호디 박사(종양학)는 T-VEC와 암면역요법(cancer immunotherapy)의 병용을 주장하고 있다. 2014년 암젠이 실시한 소규모 임상시험에서, 'T-VEC + 암면역요법'은 면역요법 단일요법보다 효능이 뛰어난 것으로 밝혀졌다.
그밖에도 연구자들은 T-VEC의 효능을 개선하기 위해 다양한 방법을 모색하고 있다. 특히 그들은 직접주사요법(direct injection therapy)이 미치지 못하는 장기를 겨냥하기 위해 전신요법(systemic therapy)을 검토하고 있다. 하지만 그러려면 면역계가 바이러스에 반응하지 않도록 예방해야 한다. 바이러스가 표적에 도달하기 전에 면역계에 일망타진 되면 모든 것이 수포로 돌아가기 때문이다. 온코라이틱스 바이오텍의 연구진은 이를 위해, 특정 혈구세포에 올라타 면역계를 감쪽같이 속이는 바이러스를 연구하고 있다.
암살상 바이러스가 종양에 직접 주입되지 않고 혈류를 통해 표적에 도달할 수 있다면, 좀 더 다양한 범위의 암을 치료할 수 있을 것이다. 톰슨은 언젠가 의사들이 다양한 암살상 바이러스 메뉴 중에서 가장 적절한 것을 하나 골라 사용하는 날이 오기를 바라고 있다. "모든 바이러스들은 면역계와 상호작용하는 방식이 제각기 다르다. 그러므로 그들은 다양한 암을 치료하는 데 일익을 담당할 수 있다"라고 톰슨은 말했다.


암세포만 잡는 항암바이러스 이용 치료제 연구 활발
암 정복, 바이러스가 열쇠

바이러스란 세균보다 크기가 작은 전염성 병원체를 이르는 말로, 어원은 '독'을 뜻하는 라틴어 '비루스(virus)'에서 유래했다. 스스로 물질대사를 할 수 없기 때문에 자신의 DNA나 RNA를 숙주 세포 안에 침투시킨 뒤 침투당한 세포의 소기관들을 이용해 자신의 유전물질을 복제하거나 자기 자신과 같은 바이러스들을 생산하는 방식으로 증식한다.
이 과정에서 숙주 세포가 손상 또는 파괴되기도 하고 숙주에 질병을 일으키기도 하는데, 흔하게는 감기, 소아마비, 구제역과 같은 질환에서부터 과거 인류를 공포에 몰아넣었던 천연두나 에이즈, 근래 조류인플루엔자(AI)와 에볼라 바이러스에 이르기까지 각종 질병을 일으키는 주범으로 인식돼 왔다.
그런데 최근 이러한 특성을 역이용해 바이러스를 암치료에 활용하려는 움직임이 활발해지고 있다. 이른바 '항암바이러스(oncolytic virus)'라는 개념인데, 바이러스가 인체나 동물에는 전혀 해를 주지 않으면서 내재적으로 보유하고 있는 복제감염력에 의해 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다는 원리가 근간을 이룬다.
바이러스를 암치료에 이용하는 사례는 지금으로부터 100여 년 전부터 수차례 보고된 바 있는데, 1998년 캐나다 캘거리대학 연구진에 의해 분자생물학적 기작이 밝혀진 이래 다양한 종류의 바이러스를 대상으로 항암 효과가 활발히 연구되고 있으며, 현재 전 세계적으로 10여 종이 넘는 항암신약들이 개발 단계에 있다.
국내에서도 양산부산대병원 황태호 교수팀이 개발한 항암바이러스가 임상2상을 마쳤고, 단국의대 김만복 교수는 항암 효과가 있는 '다람쥐폭스바이러스'와 '믹소마바이러스'로 이미 한국과 중국에서 특허를 보유하고 있다.

   

■ 바이러스 '감염력', 암 치료에 접목
- 국내에서도 연구 박차
- 양산부산대병원 황태호 교수팀, 백시니아바이러스 2상임상 완료

항암바이러스란 복제 가능한, 즉 감염력이 있는 바이러스로서 야생형 혹은 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 감염력을 유지한 채 어떤 유전자를 삽입해 암치료에 사용하는 바이러스를 의미한다.
간암 발생의 원인이 되는 B형간염바이러스(HBV) 또는 C형간염바이러스(HCV)나 자궁경부암의 주원인으로 지목되는 인유두종바이러스(HPV) 등 발암바이러스(oncogenic virus)와는 완전히 상반되는 개념이다. 국내 항암바이러스 전문가인 단국의대 김만복 교수(의과학교실)는 "항암바이러스와 발암바이러스는 그 종류(family, strain)가 완전히 다르며, 따라서 항암바이러스가 발암바이러스가 되거나 발암바이러스가 항암바이러스가 되는 사례는 없다"고 설명했다.  
유전자치료제 벡터에 사용되는 바이러스들은 불활화(inactivated)돼 복제력이 없다는 점에서 기존 유전자치료제와도 차이를 보인다.
우리나라에서는 지난해 초 부산의대 황태호 교수(양산부산대병원 임상시험센터장)팀이 말기 간암 환자에 대한 획기적인 치료 사례를 Nature Medicine에 공식 게재하면서부터 항암바이러스에 대한 관심이 폭증하기 시작했다(Nat Med. 2013;19:329-36).
황 교수팀은 말기 간암 환자 30명에게 JX-594(Pexa-Vec, 펙사백)를 투여한 결과, 저용량으로 치료받은 환자는 평균 6.7개월, 고용량으로 치료받은 환자는 평균 14.1개월 더 생존해 용량에 비례하는 종양반응 및 생존율 개선 효과를 나타냈다고 발표했다.
JX-594는 황 교수팀과 제네릭스사가 공동 개발한 암치료제로 천연두 백신으로 사용했던 백시니아바이러스(vaccinia virus)의 유전자를 조작해 만든 변종 우두바이러스다.
같은 해 5월에는 JX-594가 다양한 고형암 환자와 토끼모델에서 항체를 매개로 한 보체의존성세포독성반응(CDC)을 유도했다는 1상 및 2상임상 결과(Sci Transl Med. 2013;5:185ra63)가 발표되기도 했는데, 이러한 일련의 성과들이 공중파 방송의 교양프로그램에 소개되면서 일반 대중에게도 알려지게 됐다.
황 교수는 지난 6월 제40차 대한암학회 학술대회에서 플레너리렉쳐(plenary lecture)의 연자를 맡아 JX-594 개발 및 임상과정을 소개하며 많은 암 전문가들의 뜨거운 관심을 받았다.
현재 JX-594는 처음 개발 당시 협력업체로서 임상시험을 담당했던 신라젠이 지난해 말 제네릭스를 인수하고 향후 본격적인 상품화 의지를 표명함에 따라, 올해 안에 말기 간암 환자를 대상으로 한 글로벌 3상임상이 시작될 것으로 보인다.  


■ 1900년대 초 바이러스 항암작용 최초 보고
- 정상세포는 영향 없고 돌연변이 발생한 암세포에만 작용

바이러스가 암치료제로서 개발이 본격화 된 것은 불과 10여 년에 불과하지만 항암바이러스는 실제 100년이 넘는 꽤나 긴 역사를 자랑한다.
1904년 Dock G. 박사팀이 자궁경부암 환자에서 광견병바이러스가 항암작용이 있다고 보고한 것이 그 시초이고(Am J Med Sci. 1904;127:563), 이후 조류바이러스, 감기바이러스, 박테리아 등 여러 바이러스들의 항암 효과가 보고됐다.
그러던 중 1956년 Robert R. Smith 박사팀이 미국암학회에서 복제 가능한 아데노바이러스의 여러 혈청형을 말기 자궁경부암 환자에게 혼합 투여했을 때 전체 환자 30명 중 5명이 완치됐다는 결과, 즉 약 20%에 달하는 치료율을 보고해 학계의 주목을 받았다(Cancer 1956;9:1211-8).
1971년에는 악성 림프종의 일종인 버킷림프종(Burkitt's lymphoma) 환자가 홍역을 일으키는 바이러스(measles virus)에 감염된 후 암이 자연치유됐다는 사례가 세계적 학술지인 Lancet에 보고되기도 했다(Lancet 1971;2:105-6).
그러나 암세포를 죽이는 정확한 기전에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없어 이러한 결과를 에피소드적인 측면으로 바라봐야 한다는 견해가 많았는데, 1998년 캐나다 캘거리대학 Patrick W. K. Lee 교수팀이 우리 몸에 있는 암을 일으키는 유전자, 즉 발암유전자의 과활성화에 의해 리오바이러스가 특이적으로 감염을 일으킨다는 논문을 발표하면서 항암바이러스 연구에 기폭제 역할을 했다(EMBO J. 1998;17:3351-62).    
Lee 교수팀은 바이러스의 복제 감염력이 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있고 돌연변이가 일어나지 않은 정상세포에는 영향이 없다는 분자생물학적 기작을 최초로 밝혀냈다. 항암바이러스를 국소, 복강, 정맥 등으로 투여하면 돌연변이가 없는 정상 조직세포에는 영향이 없지만, 돌연변이가 50% 이상인 암세포에는 선택적으로 감염을 일으켜 종양이 파괴되고 암조직 신생혈관생성을 저해시킴으로써 종양을 억제하는 작용까지 일어난다는 것<그림>.

 

이러한 보고는 바이러스의 감염력을 암치료에 본격적으로 접목시키게 되는 획기적인 패러다임의 전환을 가져왔다. 당시 캘거리대학에서 유학 중이던 단국의대 김만복 교수는 특정한 바이러스뿐 아니라 다양한 종류의 바이러스들이 발암유전자 중 종양억제유전자의 돌연변이, 즉 암세포에 특이적으로 작용해 암세포를 효과적으로 사멸한다는 사실을 보다 명확하게 알게 됐다.
2010년 김 교수 등이 발표한 항암리오바이러스와 항암토끼폭스바이러스의 분자적 항암기작에 대한 연구 결과(Oncogene 2010;29:3990-3996)가 그것으로, 이 연구는 항암바이러스의 복제감염력이 항암신약 개발에 직접적으로 적용될 수 있는 가능성을 시사함으로써 항암바이러스학(oncolytic virology)이라는 새로운 기초연구 분야의 태동에 크게 기여했다고 볼 수 있다.  


■ 항암바이러스 연구 어디까지 왔나
- 일부 암은 말기에서도 완치 가능성
- 자연 유래 바이러스 종류 무궁무진… 10종 넘는 신약 개발 중

바이러스에 암을 치료하는 효과가 있는 것으로 밝혀짐에 따라 최근 전 세계적으로 항암바이러스에 대한 관심이 매우 뜨겁다. 자연으로부터 유래되는 바이러스의 특성상 리오바이러스 외에도 헤르페스바이러스, 동물폭스바이러스, 홍역바이러스, 구내염바이러스 등 그 자원은 무궁무진하다.
국내외에서 개발이 진행되고 있는 항암바이러스 신약만도 10여 종을 넘고 임상 2상까지 진행된 바이러스 종만도 상당하다. 전임상 단계까지 고려한다면 훨씬 더 많을 것으로 추산된다.
앞서 언급했던 것처럼 선발주자로서 가장 먼저 테이프를 끊은 것은 1998년 캘거리대학 Patrick Lee 교수팀에 의해 항암 효과가 최초로 밝혀진 리오바이러스지만, 이후 유사한 메커니즘을 갖는 다른 바이러스들이 속속 후발주자로 뛰어들면서 선두 자리를 내줬다.


▶항암헤르페스바이러스

현재로서는 다국적 제약사인 암젠에서 개발한 항암헤르페스바이러스인 온코벡스(OncoVex, HSV-GMCSF)가 가장 먼저 3상임상을 완료해 선두를 달리고 있다.
항암헤르페스바이러스는 감염력이 있는 바이러스로서 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 치료유전자를 탑재해 암치료에 사용하는 바이러스다. 활성화되면 입 주위에 포진 등을 유발하는 바이러스로 1954년 수두를 앓고 있는 환자에서 처음 분리됐는데, 독성을 유발하는 유전자인 ICP34.5를 없애 신경절을 감염하지 않도록 약독화시켜 사용할 수 있다.
정상세포 및 암세포에 존재하는 발암유전자 라스(Ras)의 변이에 의해 암을 선택적으로 감염시켜 암세포를 사멸하는 것으로 2001년 보고된 바 있으며(Nat Cell Biol. 2001;3:745-50), 진행성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상임상에서 약 16%의 장기적인 항암 효과(최소 6개월)를 나타내며 기존 치료제인 GM-CSF보다 우수한 효과를 입증했고 현재 신약승인신청(NDA) 절차를 밟고 있다.
흑색종 및 두경부암 치료 용도로 개발된 온코벡스는 앞서 수술이 불가능한 진행성 흑색종 환자를 대상으로 진행된 2상임상에서 전체 50명 중 13명이 완치되는 높은 치료 효과를 입증하며 일찌감치 주목을 받았다(J Clin Oncol. 2009;27:5763-71). 당시 보고에 따르면 완전반응(CR)을 보인 환자가 8명, 부분반응(PR)을 보인 환자가 5명으로 RECIST 기준에 의한 종양반응률은 26%에 달했고, 1년 후 평가한 전체 생존율은 58%, 2년 후에는 52%였다.

▶항암리오바이러스

차세대 주자로는 리오바이러스가 헤르페스바이러스를 바짝 추격하고 있다.
리오바이러스는 호흡기장관에 존재하는 무해한 바이러스로서 1960년도에 항암작용을 입증한 동물실험 결과가 Nature에 처음 소개됐다(Nature 1960;187:72-73). 항암리오바이러스가 정상세포 및 암세포에 존재하는 발암유전자 라스(Ras)의 변이에 의해 암세포에 선택적으로 감염을 일으킨다는 사실은 1998년 이후 보고됐는데, 이 과정에서 암세포가 바이러스에 감염돼 있을 경우 더 이상 성장할 수 없고 따라서 암의 재발도 막을 수 있는 것으로 밝혀졌다(Br J Cancer. 2006;95:1020-7).
온콜리틱스 바이오테크사가 리오바이러스로 개발한 항암제 레올리신(Reolysin)은 다양한 암종을 대상으로 화려한 파이프라인을 자랑하는데, 약 80%의 뇌종양 환자에서 암세포를 감염, 사멸시키는 것으로 확인됐고 임상을 통해 안전성도 확보했다(J Natl Cancer Inst. 2001;93:903-12). 현재 두경부암 환자에서 카보플라틴, 파클리탁셀과의 병용 효과를 평가하기 위한 3상임상이 진행 중이다.
말기 부인종양 치료에 대한 효과도 보고됐는데(Cancer Res. 2002;62:1696-701), 미국립암연구소(NCI)와 부인종양학연구회(GOG) 후원으로 난소, 나팔관 종양 및 원발성 복막암 환자에서 파클리탁셀과의 병용요법에 대한 2상임상이 한창이다.
2상 단계에서는 말기 대장암 환자와 유방암 환자, 췌장암, 폐암, 전립선암, 두경부암에 이르기까지 다양한 암종을 대상으로 활발하게 연구가 이뤄지고 있다. 구체적으로는 췌장암 환자에서 카보플라틴, 파클리탁셀과의 병용요법과 전립선암 환자에서 도세탁셀과의 병용요법, 대장암 환자에서 FOLFOX, 아바스틴과의 병용요법, 비소세포폐암 환자에서 도세탁셀 또는 페메트렉시드와의 병용요법 및 유방암 환자에서 파클리탁셀과의 병용요법 등에 대한 임상이 진행되고 있다.
한편 전임상단계긴 하지만 단국의대 김만복 교수 등이 간암에 걸린 소 동물모델과 복강 내로 전이된 위암 소 동물모델에서 리오바이러스 투여에 의한 항암 효과를 입증해 논문을 작성 중이며 향후 임상시험을 추진할 계획인 것으로 알려졌다.

▶항암홍역바이러스

항암홍역바이러스는 백신용으로 개발된 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 치료유전자를 탑재해 암치료에 사용하는 바이러스를 말한다.
지난 2004년 다발골수종 환자에 대한 치료적 가능성이 시사됐고(Blood 2004;103:1641-6), 이후 암치료제로서 각광을 받기 시작했다. 현재 미국 메이요클리닉에서 NCI 지원 아래 진행성 또는 재발성 불응성 난소암과 악성 흉막중피종, 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종 및 다발골수종 환자들에 대한 다양한 임상이 진행 중이다.

▶국내 개발 중인 항암바이러스

국내에서 임상적용이 가능한 바이러스는 리오바이러스와 믹소마바이러스, 다람쥐폭스바이러스 3가지 정도다.
국내에서 최초 개발된 항암바이러스는 다람쥐폭스바이러스로, 단국의대 김만복 교수가 그 장본인이다. 그는 일찌감치 항암동물폭스바이러스에 관심을 가지고 암치료제로서 가능성을 내다봤다. 항암동물폭스바이러스의 일종인 토끼폭스바이러스나 다람쥐폭스바이러스는 각각 토끼와 다람쥐에만 질병을 일으켜 다른 종에는 영향을 주지 않는 복제 가능한 바이러스로 야생형 혹은 약독화시켜 암치료에 사용할 수 있다.
김 교수는 2011년도에 동물폭스바이러스를 스크리닝한 후 항암기능을 보유한 토끼목 다람쥐폭스바이러스를 발견했고, 동물실험을 완료해 다람쥐폭스바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물로 지난해 국내 특허를 받았다. 이와 관련 지난 6월 대한암학회 학술대회의 인터네셔널 세션(international session)에서 구연강연으로 채택돼 주목을 받기도 했다.
이 외에도 리오바이러스와 믹소마바이러스를 혼합해 용도특허까지 보유하고 있는 상태로 최근 중국에서 특허를 냈고, 한국과 일본에서도 심사가 진행 중으로 내년 정도면 등록이 될 것으로 보고 있다.
조금 더 빠르게 임상이 진행되고 있는 쪽은 양산부산대병원 황태호 교수팀이 개발한 펙사백(JX-594)으로 현재 2상임상까지 완료했고, 간암 말기 환자들을 대상으로 3상임상을 목전에 두고 있다. 간암 외에도 신장암, 폐암 등 다양한 암종에서 종양수축 및 암세포 괴사를 유도하는 것으로 밝혀짐에 따라 황 교수팀은 대장암 및 신장암 환자를 위한 2상임상도 진행 중이다.  

■ 인터뷰- 단국의대 김만복 교수
"항암바이러스는 암 치료제 개발의 보고"
- '살아있는 치료제'라는 게 가장 큰 매력이자 차별점
- 종별 병용전략·기존 치료법 접목 땐 잠재력 무궁무진

"바이러스는 우리나라가 세계적으로 바이오산업을 리드할 수 있는 신약 개발의 보고입니다. 무한한 잠재력을 가진 항암바이러스가 암치료에 활용되기 위해선 바이러스에 대한 인식개선과 함께 국가적 차원의 지원이 선행돼야 합니다. "
국내에서 유일하게 항암바이러스 관련 특허권을 2개나 보유하고 있는 단국의대 김만복 교수(의과학교실)는 마음이 급하다.
하루라도 빨리 항암바이러스를 제품화해 전 세계에서 암으로 고통받고 있는 환자들에게 전달해야 한다는 생각에서다. 김 교수는 캐나다 캘거리대학에서 박사 과정을 밟던 중 항암바이러스를 처음 접하게 됐다. 1998년 바이러스가 암을 치료하는 분자생물학적 기작을 최초로 밝힌 캘거리대학 Patrick Lee 교수의 영향을 받아 2010년에는 항암리오바이러스와 항암토끼폭스바이러스의 분자적 항암기작을 밝혀내기도 했다.  
김 교수가 꼽는 항암바이러스의 가장 큰 매력은 기존 치료제와는 다르게 바이러스가 살아있다는 사실이다.
바이러스는 그 자체로 유전자를 가지고 있기 때문에 스스로 번식할 수 있고, 감염력도 가지고 있다. 예를 들어 항체신약은 항체를 10개 투여한다고 하면 10개를 가지고 체내에서 치료를 하지만 항암바이러스는 증식을 통해 10개가 100개, 1000개가 돼 작용하기 때문에 인근에 있는 암세포에까지 감염을 일으켜 파괴시킨다. 마치 살아있는 공장과 같은 개념으로 메커니즘이 완전히 다르다.
전이가 일어나 온몸에 암세포가 퍼져 있는 말기암 환자에게 이보다 좋은 치료제가 또 있을까. 비율이 높지는 않지만 가끔 임상을 진행하는 중에 완치자가 나오는 이유도 그런 맥락에서 이해될 수 있다.
김 교수는 "말기암 환자에서는 완치라는 개념이 없고 생존기간 연장만으로도 효과가 있다고 생각해 왔는데, 최근 항암헤르페스바이러스 임상 결과를 보면 말기암 환자 10명 중 2~3명이 완치된 것으로 확인됐다"면서 "왜 완치시키는지에 대해서는 정확하게 알 수 없으나 바이러스 자체가 가지고 있는 감염력에 비결이 있다고 보고 완치율을 높이기 위한 연구가 지속되고 있다"고 설명했다.
현재로서는 아직 제품화가 되지 않았기 때문에 다른 옵션이 없는 말기 암환자 위주로 사용되지만 시판 후 초기 암환자에게 1차 치료제로 사용하게 되면 치료 효과가 훨씬 더 높아질 것으로 기대된다. 궁극적으로는 기존 표적치료제나 수술, 방사선요법처럼 암환자의 표준치료요법으로 추가돼야 한다는 게 김 교수가 지향하는 바다.
한 가지 바이러스를 선정해 환자에게 몇 번 투여해서 치료반응을 보고, 만약 효과가 없다면 다른 종류의 바이러스를 투여해 보거나 2가지 이상의 바이러스를 병용하는 전략도 고려해 볼 수 있다. 중기 이상에 해당하는 환자에게는 바이러스를 투여해서 종양 크기를 줄인 후에 수술하는 방법도 가능하다.  
실제 항암바이러스 임상을 진행하다 보면 수술을 못할 정도로 큰 종양이 있는 환자가 바이러스 투여 후 수술이 가능해졌다는 사례들이 보고되기도 한다. 헤르페스바이러스 연구 데이터를 살펴보면 바이러스 투여만으로 치료된 환자와 바이러스 치료 후 수술을 통해 치료된 환자 등으로 구별해서 보고된 것을 알 수 있다.
그런 식으로 기존 치료법에의 접목 또는 바이러스종별 병용전략을 고려한다면 그야말로 항암바이러스가 지닌 잠재력은 무궁무진하다.

"바이러스에 대한 부정적 인식 개선돼야"


그러나 김 교수는 "임상에서 항암바이러스가 하루빨리 상용화되기 위해선 바이러스에 대한 부정적인 인식을 개선하는 것이 급선무"라고 강조했다.
아직까지 바이러스가 각종 질병을 유발하는 원인이라는 고정관념이 워낙 팽배한 터라 인체에 해롭다는 인식이 강하고 독성에 대한 우려도 만만치 않다. 실제 항암신약개발사업단이나 범부처전주기신약개발사업단, 글로벌프론티어사업단에서 진행하는 과제를 수차례 지원했지만 최종 단계에서 안전성 문제로 탈락되거나 투자가 주저되는 경험을 허다하게 겪었다.
신약에 관한 한 우리나라 최고의 전문가들이 리뷰하지만 아직까지 허가관청에서 살아있는 바이러스를 약으로 개발해 허가를 내준 사례가 없었고, 워낙 생소한 분야다 보니 국가적으로 추진을 해야 하는지에 대해 의문을 제기하는 경우가 많다고.
국내 실정이 이런 만큼 항암바이러스가 면역치료제 혹은 항암백신으로 소개되기도 한다. 이에 대해 김 교수는 "바이러스가 암세포를 감염시키면 우리 몸에서 백혈구가 암세포와 싸우는 작용을 촉진시키기 때문에 체내 면역력이 강화된다는 측면에서 넓게는 면역요법이라고도 볼 수 있지만, 기존 면역치료제와는 확연히 다른 개념으로 이해해야 한다"고 말했다.
자연에서 유래된 만큼 인체에 안전하고, 국내 홍보가 잘 안되서 그렇지 축적된 외국 임상 데이터가 워낙 많기 때문에 안전성을 입증할 만한 자료는 충분하다. 가장 개발이 빠르게 진행되고 있는 항암헤르페스바이러스는 미국, 유럽, 아프리카 등 83개 병원에서 3상임상을 마쳤고 포함된 환자수는 400여 명에 이른다. 리오바이러스도 임상건수만 30건이 넘는다.

"국가 차원 적극 지원 필요"

김 교수는 "항암바이러스가 현재 우리나라 경제를 주도하고 있는 삼성 반도체보다도 더 큰 영향력이 있다고 본다"면서 "바이러스야말로 우리나라가 세계적인 신약을 개발할 수 있는 지름길"이라고 말했다. 이를 위해서는 정부 차원에서 과감하게 투자할 필요가 있고, 식약처 등과 논의해 신속승인이 가능한 방안도 고민해봐야 한다.
백시니아바이러스가 정부 지원을 받고 있긴 하지만 백시니아는 수많은 바이러스 종류 중 하나에 불과하기 때문에 전반적인 지원이 필요하다는 의견이다. 미국 국립보건원이나 캐나다 정부 등 다른 나라에서는 모두 국가적 차원에서 적극적으로 지원을 받고 있다.
이러한 한계점들을 극복함과 동시에 김 교수가 제시하는 청사진의 첫 번째 단계는 먼저 항암바이러스학회를 꾸리는 것이다.
우리나라에 국한된 소규모 학회가 아니라 중국과 일본을 포함해 아시아 전체를 아우르는 대규모 학회를 만들고 싶다. 북미 등 외국에서는 항암바이러스 관련 연구가 활발한 반면 아시아 지역에는 아직까지 미약하고, 간암, 위암 등 아시아인에서 호발하는 암종에 특화된 연구가 우선적으로 진행돼야 한다는 판단에서다.
마침 전 세계적으로 가장 큰 치료시장이라고 할 수 있는 중국에 직접 특허권을 보유하고 있는 터라 정부 지원만 뒷받침된다면 가능성이 아예 없는 얘기도 아니다. 현재 항암바이러스 관련 임상이 활발하게 진행되고 있는 양산부산대병원이나 서울대병원, 삼성서울병원, 서울아산병원 등 대형 병원들과 전국적인 네트워크를 형성해 판을 키운다면 아시아권의 판도를 우리나라가 주도할 수 있다.
일단 치료제가 개발돼 1상임상을 통해 안전성만 확보되면 2상임상부터는 전국병원 혹은 중국에 있는 병원까지 콜라보레이션을 시도할 생각이고, 그러기 위해선 벤처기업의 투자를 받거나 직접 설립하는 방안도 고려 중이다.
단국의대에서는 다가오는 2학기부터 대학원 과정에 국내 최초로 항암바이러스학과를 개설했고, 내년 완공을 목표로 건립되고 있는 암센터에 항암바이러스센터를 오픈하는 방안도 구체적으로 논의되고 있다. 신학기에 합류하는 학생은 아직까지 1명에 불과하지만 다음 학기부터는 좀 더 많은 학생들의 지원을 받아 전문인력을 육성하고 이들과 함께 항암바이러스를 연구하고자 하는 소망을 가지고 있다.
마지막으로 김 교수는 "자연에 수없이 존재하는 바이러스를 개발하고 바이오산업을 육성하기 위해서는 정부가 적극적인 관심을 가져야 한다"며 "의대 학생들도 기초의학과 바이러스 연구 분야에 보다 많은 관심을 갖길 바란다"고 말했다.  

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