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G수용체 : GPCR 분류

G protein 분류 : 역할
- Class A
- Class B
- Class C



Class A Family: The class A GPCR family is referred to as the rhodopsin family. Class A contains the largest number of members compiled into at least 19 subclasses (subfamilies). Class A GPCRs include opsins, the vast majority of the odorant receptors (at least 290 receptors), and receptors for monoamines, purines, opioids, chemokines, some small peptide hormones, and the large glycoprotein hormones that consist of thyroid stimulating hormone (TSH), luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH).

Class B Family: The class B GPCR family referred to as the secretin-like receptor class. Class B is comprised of 34 subclasses (subfamilies) and members include receptors for peptide hormones, such as parathyroid hormone (PTH), parathyroid hormone-related protein (PTHrP), and calcitonin. The class B family also contains the vast majority of the orphan GPCRs.

Class C Family: The class C family is referred to as the metabotropic receptor or glutamate receptor-like family. Class C is comprised of 8 subclasses (subfamilies) and members all form dimers and include the metabotropic glutamate receptors (mGluR), extracellular Ca2+-sensing receptors, taste (gustatory) receptors, and several odorant receptors, as well as the pheromone receptors.

Class A/1 (Rhodopsin-like)
Class B/2 (Secretin receptor family)
Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromones)
Class D/4 (fungal mating pheromone receptors)
Class E/5 (cAMP receptors)
Class F/6 (Frizzled/Smoothened)




 


 
 

Family 1 그룹은 7번째 TMD 하단에 Asn/Asp-Pro-X-X-Tyr (N/DPXXY) motif를 가지고 있으며, TMD3와 ICL2 연결부위에 Asp/Glu-Arg-Tyr (D/ERY) motif가 있다. TMD2의 Asp/Asn과TMD7의 Asn/Asp간의 수소결합을 통한 상호작용이 구조형성에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 ECL1과 ECL2를 연결해주는 이황화 결합(disulfide bond)이 있고, C-말단에 있는 시스테인 (cystein)은 palmitoylation에 사용되어 세포막에 anchoring하는데 중요한 역할을 한다. 또한 TMD 내에 여러 군데 프롤린 (proline)이 있어 a-helix 구조에 꺾임을 유도한다. Family 1 그룹은 다시 1a, 1b, 1c 아그룹 (subgroup)으로 분류된다. 1a 아그룹은, 아민(amine), 옵신(opsin), odorants, 카나비노이드 (cannabinoid), 아데노신(adenosine), 라이소스핑고리피드(lysospingolipid), 프로스타글란딘 (prostaglandin) 계열의 수용체 군으로 나누어 진다. 1b 아그룹에는gonadotropin-releasing hormone, oxytocin, neurotensin과 같은 짧은 펩타이드 및 케모카인 (chemokine) 계열 수용체가 속한다. 1c 아그룹에는 당단백질 (glycoprotein)에 대한 수용체군이 속한다. 1a 그룹 수용체는 TMD3와 TMD4 사이에 리간드 결합주머니가 있어 카테콜아민과 같은 작은 분자가 이 안에 결합하게 된다. 로돕신의 경우에도 retinal이 이러한 주머니에 공유결합의 형태로 묻혀있어 빛이 있고 없음에 따라 구조의 변화를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 짧은 펩타이드에 의해 활성화되는 1b 그룹 수용체는 ECL과 N-말단이 리간드 결합에 중요한 역할을 하며 펩타이드 리간드의 C-말단이 1a 그룹 수용체처럼 TMD 안의 결합주머니에 결합하는 것으로 밝혀지고 있다. 당단백질과 같은 거대 단백질을 리간드로 쓰는 1c 그룹 수용체는 상대적으로 긴 N-말단을 가지고 있는데 이 부위에 리간드가 결합하며, 이러한 결합이 결과적으로 ECL과 상호작용하여 수용체를 활성화시킨다.
Family 2 그룹 (혹은 Secretin 그룹) 수용체는 Secretin, growth hormone-releasing hormone, vasointestinal peptide (VIP), pituitary adenylate cyclase activating peptide(PACAP), parathyroid hormone과 같이 비교적 긴 펩타이드를 리간드로 사용한다. 세포막 바깥쪽의 N-말단이 400개 이상의 아미노산으로 구성되어 N-말단이 매우 긴 특징이 있다. N-말단에는 시스테인이 여럿 있어 이황화 결합 네트워크를 구성하고 있으며, 이곳에 리간드 결합부위가 존재한다. 구조적으로는 family 1과 유사한 면도 있으나 C-말단에 palmitoylation site가 존재하지 않는 특징이 있다.
Family 3 그룹 (혹은 Glutamate 그룹) 은 Glutamate, g-aminobutyric acid (GABA)와 같은 흥분성 혹은 억제성 신경전달물질, Ca2+, 페로몬을 리간드로 사용한다. 수용체는 세포막 바깥쪽에 600개 이상의 아미노산으로 구성된 긴 N-말단을 가지고 있으며, 그 C-말단도 다른 GPCR과 비교할 때 매우 길다. Family 1, 2에 비해 매우 짧은 ECL3를 가지고 있으며 이곳의 아미노산 서열은 그룹 간에 진화적으로 잘 보존된 특징이 있다. Family 3 그룹의 N-말단에는 리간드 결합부위 또한 매우 잘 보존되어 있는데, X-ray crystallography 연구결과 이들은 dimer로 된 리간드 결합부위가 이황화 결합에 연결되어 있음이 밝혀졌다.
Family 1, 2, 3 그룹 이외에 adhesion 수용체 그룹, frizzle/taste2 수용체 그룹이 있다. adhesion 수용체 그룹은 세포막 바깥쪽 N-말단의 아미노산이 200 에서 2800개 정도이며, EGF-like, mucin-like, cystein-rich motif를 가지고 있는 특징이 있다. frizzle/taste2 수용체 그룹은 TMD2에 Ile-Phe-Leu, TMD5에 Ser-Phe-Leu-Leu, TMD7에 Ser-X-Lys-Thr-Leu motif를 가지고 있는 특징이 있다.  그 밖에 이들 그룹에 속하지 못한 23 종의 GPCR이 더 있다.



#GS (흥분성 GTP 결합단백질)
외부 신호가 그들의 수용체에 결합하면 G-단백질 중 Gs가 활성화되어adenylate cyclase를 활성화시키고 이에 의해서 제 2 전령인 cAMP가 합성되며, 다시 단백질 인산화에 관여하는 kinase A (PKA)가 활성화된다. 이 PKA가 다른 세포질 내 단백질을 인산화시킴으로써 세포 반응을 조절하는데, 이를 도식
화하면 다음과 같다. 한편 G단백질은 GTPase를 함유하고 있어서 대략 15초 정도 지나서 GTP를 가수분해한다. GTP의 가수분해는 촉매부위에 대한 G 단백질의 친화력을 감소시키고 이어 이 주기가 종료된다.

외부 신호 (호르몬, 신경 전달 물질, 또는 빛) --> 수용체 --> Gs  -->  adenylate cyclase --> PKA  --> 단백질 인산화  --> 세포 반응

#Gi (억제성 GTP 결합단백질)
아데닐산 고리화효소를 억제하고 cAMP농도를 낮추고 단백질의 인산화를 억제하는 작용으로 기능을 나타내는 호르몬들이 있는데 그 예로 소마토스타틴(somatostatin)을 들 수 있다. 이것이 수용체와 결합하면 Gs와 구조가 비슷한 억제 G 단백질(inhibitory G protein,Gi)을 활성화시켜 아데닐산 고리화효소를 억제하고 세포 내 cAMP농도를 감소시킨다. 그러므로 소마토스타틴은 글루카곤과 길항작용을 한다. 프로스타글란딘 E1은 지방조직에서 아데닐산 고리화효소를 억제하고 세포내 cAMP의 농도를 낮추어 글루카곤이나 에피네프린에 의해 저장된 지방으로부터 지방산이 유리되는 속도를 늦추게 한다. 또한 PGE1은 다른 조직에서는 cAMP합성을 활성화시키는데 이것은 PGE1의 수용체가 자극 G 단백질 Gs를 통해 아데닐산 고리화효소에 연결되기 때문이다. α2-아드레날린성 수용체를 갖고 있는 조직에서 에피네프린은 cAMP의 농도를 낮추는 작용을 하는데 이것은 α2수용체가 억제 G 단백질 Gi를 통해 아데닐산 고리화효소에 연결되기 때문이다.

#Gq (phospholipase활성화 GTP 결합단백질)
외부 신호가 그들의 수용체에 결합하게 되면 이번에는 Gq가 활성화되어 phospholipase C (PLC)를 활성화시킨다. PLC는 세포막에 있는 인지질 중에서 phosphatidyl inositol을 분해하여 IP3와 DAG를 생성한다. 이 경로에서는 특이하게 하나의 신호에 의해서 두 가지의 제 2 전령 (IP3 및 DAG)을 생성한다. 여기서 생성된 IP3는 소포체에 있는 IP3 수용체에 다시 결합하여 소포체의 Ca2+을 세포질로 mobilization시키며 증가된 세포질의 Ca2+에 의해서 세포 반응이 조절된다. 또 다른 제 2 전령인 DAG는 cAMP의 경우와 같이 단백질 인산화에 관여하는 protein kinase C (PKC)를 활성화 시켜 세포질 내 단백질을 인산화시킴으로써 세포 반응을 조절한다. 아래에 이 신호 전이 경로를 요약하였다.

외부 신호  --> 수용체 --> Gq --> PLC --> IP3+DAG
a. IP3 --> 소포체의 IP3 수용체 --> Ca2+ --> 세포반응
b. DAG --> PKC --> 단백질 인산화 --> 세포반응

#Gt (빛의 수용반응에 관여 GTP 결합단백질)
G단백질연결수용체에 의해 매개되는 반응 중에서 가장 빠른 것은 빛에 대한 눈의 반응이다. 순간적으로 번쩍이는 빛에 대하여 망막의 광수용체 세포(cone 광수용체)가 전기적인 반응을 보이는데 걸리는 시간은 1/50초에 불과하다.
외부 신호 특히 빛에 의해서 수용체(로돕신)가 활성화되면 G-단백질(트랜스듀신,transducin)을 경유한 후 guanylate cyclase가 활성화되고 이에 의해서 cGMP가 생성되어 세포질 내protein kinase G (PKG)가 활성화되면 위에서 살펴 본 바와 같이 세포질내 단백질을 인산화 시킴으로써 세포 반응을 조절한다.

외부 신호 --> 수용체 --> Gt  --> guanylate cyclase -->  PKG --> 단백질 인산화 --> 세포 반응

#Golf (후각 수용 GTP 결합단백질)
냄새물질과 수용체가 반응하면 수용체의 입체구조가 변하여 G단백질인 Golf에 결합하고 있던 GDP를 GTP로 대체시킨다. Golf는 트란스두신과 β-아드레날린성 작동계의 Gs와 비슷한 유사체이다. 활성화된 Golf는 섬모막의 아데닐산 고리화효소를 활성화시켜 ATP로부터 cAMP를 합성한다. 따라서 섬모 안의 cAMP농도는 증가한다. 섬모막의 cAMP 개폐  Na+ 통로와 cAMP 개폐Ca2+ 통로가 열리고 이를 통해 Na+ 과 Ca2+이 섬모 안으로 들어오면 섬모는 국소적으로 탈분극 되는데 이것을 수용체 전위라고한다. 만약 충분한 양의 냄새물질과 수용체가 결합하면 수용체 전위가 충분히 강하게 되어 신경세포에서 활동 전위가 발생한다. 생성된 활동 전위는 몇 단계를 거쳐 뇌로 들어가 뇌에서 특정 냄새로 기억된다.

#Ggust (미각 수용 GTP 결합단백질)
척추동물에서 맛을 느끼는 것은 혀의 표면에 분포해 있는 미뢰(taste bud)의 미각 신경세포에 의해 이루어진다. 이 감각 신경세포의 세르펜타인 수용체는 간상세포와 원추세포의 트란스두신과 매우 비슷한 거스트두신(gustducin)이라는 삼합체 G단백질과 짝짓고 있다. 단맛을 내는 분자는 단맛을 담당하는 미뢰의 수용체와 결합을 한다. 이러한 단맛을 내는 분자가 수용체와 결합을 하면 거스트두신은 GDP가 GTP로 대체되어 활성화 되고 아데닐산 고리화효소를 활성화 시켜 세포 내의 cAMP의 농도를 높인다. 고농도의 cAMP는 PKA를 활성화시키고, PKA는 원형질막의 K+ 통로를 인산화시켜 닫히게 된다. K+의 세포 밖으로의 유출이 감소하면 세포는 탈분극된다. 쓴맛, 신맛, 짠맛을 내는 물질을 인지하는 경우에도 각각을 담당하는 특수화된 다른 미뢰들이 존재하며 이차 전령이나 이온 통로들의 다양한 조합을 통해 신호변환 과정이 이루어진다.

#Ras (2~2.5만 정도의 작은 분자량 GTP 결합단백질,smg)
Ras단백질은 하나의 소단위로 구성된 작은 GTP 결합단백질군의 한 종류로서, 삼량체로 구성된 G단백질과 구별하여 단량체 GTP 결합단백질이라고 부르기도 한다. Ras는 G단백질의 α소단위와 유사하며, 특히 분자 스위치의 기능면에서 그 작용기작이 매우 흡사하여, GTP가 결합한 활성화 상태와 GDP가 결합한 불활성화 상태의 두 가지 상태로 존재한다. 활성화 단백질과의 상호작용에 의하여 Ras는 결합한 GDP를 GTP와 교환하여 활성화되며, 일정 시간이 흐른 후에는 GTP를 GDP로 가수분해하여 불활성화 상태로 돌아간다. 활성화된 Ras는 일련의 단백질인산화효소로 구성된 인산화 연쇄반응을 활성화 시킨다. 이 신호전달체계를 통하여 세포막의 신호가 핵까지 전달된다. 이 다단계의 마지막에 위치한 단백질 인산화효소는 다양한 유전자 조절단백질을 인산화 시켜, 이 단백질의 전사 조절능력을 변화시킨다. 그 결과 유전자 발현의 양상이 바뀌게 된다.
만일 Ras를 불활성화시키는 항체를 세포내에 주입하여 Ras를 억제시키면,세포가 성장인자의 자극을 받더라도 정상적인 반응이 나타나지 않는다. 반대로 Ras단백질을 암호화하고 있는 유전자에 돌연변이가 일어나 지속적인 활성을 지닌 Ras단백질이 생산되면 세포는 수용체 티로신인산화효소가 계속적으로 성장인자의 자극을 받는 것과 같은 상태가 된다. 실제로 Ras단백질은 암세포에서 처음 발견되었다. 인간에게 발생하는 암의 약 30%가 Ras유전자에 돌연변이를 갖고 있으며,다른 많은 암들도 Ras와 동일한 신호전달경로상에 위치한 단백질을 만드는 유전자에 돌연변이를 보인다.

#Ran (분자 운반, 방추사 형성 촉진 GTP 결합단백질)
다른 분자들을 핵으로 운반하거나 핵밖으로 운반하는 과정에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려진 Ran이라는 단백질은 또한 방추사를 만드는데도 관여하고 있다. Ran 단백질은 GTP (guanosine triphosphate)가 결합했을 때 방추사의 형성을 촉진한다. 방추사는 마이크로튜불이라고 불리우는 단백질섬유로 분열하는 세포에서 염색체를 양끝으로 잡아당기는 일을 하고 있다. Ran은 GTP를 가수분해하는 효소의 일종으로 자신에 결합된 GTP를 GDP로 가수분해시킨다. 그리고 핵 내부에는 RCC1이라는 단백질이 GTP의 농도를 높게 유지하고 있어 핵으로 들어온 RanGDP를 RanGTP로 바꾸어 놓는다. 98년에 일본 규슈대학의 연구팀은 Ran에 결합할 수 있는 RanBPM이라는 단백질을 발견하였는데 그 단백질은 염색체의 중심체에 모여있어 방추사 성장을 위한 출발점을 제공하는 것으로 확인되었다. 연구팀은 Ran과 방추사의 관계를 이해하기 위해 수정이 안된 난자의 추출물에 핵막을 제거한 정자를 더하여 시험관에서 인위적으로 방추사의 형성을 유도하였다. 그 결과 유사분열이 시작되면서 핵막이 소실될 때 핵으로부터 방출된 RanGTP가 성상체 형성에 필수적이라는 사실을 확인할 수 있었다. 이러한 사실은 RCC1에 결합하는 항체를 넣어주면 성상체 형성이 크게 감소하며 반대로 여기에 RanGTP를 과량 넣어주면 다시 성상체가 정상적으로 형성되는 현상에 의해 확인된다. 또한 미국 카네기 연구소의 연구팀 역시 세포가 분열과정을 시작할 때 마이크로튜불이 방추사로 재배치되는 과정에 RanGTP가 필요하다는 사실을 확인할 수 있었다. 이러한 사실은 Ran 단백질이 유사분열 과정에서 마이크로튜불의 생성과 안정화를 촉진하는 신호물질임을 보여준다