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구리(Cu; Copper)와 세룰로플라스민(Ceruloplasmin)

구리 Cu
- 구리의 역할
- 구리 고갈요법

하모니카와 담배

고등학교에 입학한 뒤, 처음으로 담배를 피웠는데 누구나 경험하듯이 어지럽고 얼굴이 화끈거리는 고통을 어이없는 인내력을 발휘하여 참았었다. 그런데 그때 나는 신기한 경험을 하였다. 당시 즐겨 불던 하모니카를 분 직후에 담배를 피우면, 혀끝에 사카린 가루가 닿은 것처럼 강한 단맛이 느껴졌다. 이러한 경험을 꽤 여러 번 했기 때문에 무슨 이유가 있으리라고 믿었다. 이제는 하모니카를 입에 물면 인체에는 해가 없을 정도로 아주 적은 양의 구리 이온이 입 안으로 용출되었다가 담배 연기 속의 성분과 결합하여 단맛을 낸다는 것을 알고 있다. - 술, 알고 마십시다(사토 신 지음, 천만석 옮김. 아카데미서적)
코냑의 증류기는 구리나 청동을 사용하여 만드는데, 구리 성분이 코냑을 제조하는데 중요한 역할을 한다. 증류장치의 부품 중 밸브나 냉각탱크 등에는 실용적인 스테인리스스틸을 사용하지만, 구리는 증류장치에서 아직도 가장 효율적인 금속으로 중요한 위치를 차지하고 있다. 구리는 가공이 쉽고, 열전도율이 높고, 내열성이 양호하고, 쉽게 부식되지 않는다는 물리적인 측면의 장점도 있지만, 방향 성분을 생성한다는 측면에서 아주 중요한 역할을 한다. 예를 들면, 브랜디에 자극적인 향을 내놓는 와인의 성분 중 하나인 황 화합물과 반응하여, 다른 물질로 변화시키고, 브랜디 향미에 중요한 지방산 에스터 반응이나 가수분해 반응, 카로티노이드 화합물의 산화적 열분해반응을 촉진하는 촉매 역할을 함으로서 브랜디의 향미를 개선한다. - 와인양조학(김준철 외, 백산출판사)


구리는 생체의 필수 미량 원소이며 약 80 mg정도를 함유한다. 살아있는 모든 생명체는 구리를 요구하기 때문이다. Cu는 위(胃)나 장(腸)에서 흡수되어 혈중에서 세룰로플라스민(Ceruloplasmin)이나 알부민 등 단백질과 결합, 전신으로 운반된다. 성인의 신체에는 약 80mg의 Cu가 존재하고 뇌(腦), 간장(肝臟), 신장(腎臟)은 비교적 고 농도를 함유하며 적혈구, 담즙에도 들어있다.
혈청 구리의 90%는 세룰로플라스민(Ceruloplasmine)과 결합되어 있다.

호흡 효소 시토크롬 C 산화 효소(cytochrome c oxidase)부터, 철 대사에 중요한 역할을 하는 구리 함유 세룰로플라스민(ceruloplasmin)에 이르기까지 많은 효소의 필수적인 구성 요소이기 때문이다. 신체는 구리의 흡수, 이동, 저장, 배설을 조절함으로써 체내 구리 농도를 일정하게 유지한다. 과량의 구리는 세포 손상을 유발하는 프리라디칼 생성을 촉진한다

동 단백질(copper protein)에 존재하는 활성 구리 형태는 3 종류가 있다.
가) Type 1 (T1): 'blue' copper centers가 존재하여 2 개의 질소와 2개의 유황과 배위된다
분자량은 비교적 적지만 청색을 띠며 식물 엽록체의 플라스민(Plasmin)이나 세균 중에 존재하는 아즈린(azurin) 등이 해당된다

나) Type 2 (T2): Non-blue copper centers이며 2~3개의 질소 및 산소와 배위된다.
Super oxide dismutase(SOD)가 이 타입이다. 2 Cu와 Zn을 함유한 단백질로 활성산소 일종인 Super oxide anion(O2-)을 소거한다

다) Type 3 (T3): copper dimmers를 가진다.
1 분자 중에 2개의 동(Cu)이 상대하는 특이한 구조이다. 연체동물이나 절족 동물의 혈액이나 임파액 중에 함유된다. 산소 운반체 역할을 하는 헤모시아닌이나 사람, 동식물 또는 미생물에서 산소 분자를 받아들이는 티로시나제(tyrosinase)가 해당된다

1 분자에 이와 같은 3 종류의 구리를 동시에 가지는 멀티-동-단백질도 있다. 옻나무 수액을 흑변시키는 효소 락카제(laccase = 옻나무의 수액에 함유된 청색의 동 효소), 포유동물의 혈중에 존재하는 청색의 세룰로플라스민(Ceruloplasmin), 심근의 전자 전달계 마지막에 위치하는 시토크롬 C-옥시다제 등이 멀티-동-(Cu)단백질이다. 분자량 20만 이란 거대한 단백질에 3개의 동(Cu), 2개의 헴철, 1개의 아연(Zn) 그리고 1개의 마그네슘을 함유함으로써 전자 및 수소이온의 수송에 관련하고 있다.

체내에서는 제1구리(cuprous: Cu+)가 제2구리(cupric: Cu2+)로 전환된다. 따라서 체내에 존재하는 대부분의 구리는 제2구리이다. 구리는 전자를 쉽사리 주고받는 성질이 있어 산화-환원 반응이 쉽게 일어나 프리라디칼(free radical) 제거 기능을 발휘한다. 구리는 구리 함유 효소(cuproenzymes) 기능에 결정적인 구성 요소이다.

1) 구리는 단백질 대사에 필수 성분이며 아연과 함께 활성산소를 제거하는 SOD 효소의 구성 성분이다.
2) 구리는 적혈구를 합성할 때 헤모글로빈의 철(Fe) 취득을 촉진한다
3) 골, 연골, 피부의 콜라젠 단백질과 혈관벽, 폐, 피부의 엘라스틴 단백질을 cross-linking(가교;架橋)하여 결합조직의 강화 및 신축성을 제공한다.
4) 세로토닌(serotonin), 비타민 C, 방향족 디아민, 2가 철(Fe) 이용에 필요하다
5) 동 함유 세롤로플라스민(ceruloplasmin=ferroxidase)은 철 및 철 수송 단백질인 트렌스페린(transferrin)과 결합하여 환원 철을 산화시킴으로써 프리라디칼 생성을 방지한다.
6) 카테콜아민(catecholamine) 생성 효소 성분이다. 교감 신경 전달물질인 노아드레날린(noradrenaline)생성에 필요하다
7) 티로시나제(tyrosinnase) 성분으로서 티로신에서 멜라닌 색소 생성에 필요하다
8) 신경의 미에린(myelin) 수초를 구성하는 인(P)지질 생성에 기여한다
9) 동은 세포핵에 함유되어 DNA 크로마틴(chromatin=염색질)의 고차원 구조에 필요하다
10) 세포 호흡 사슬의 말단 시토크롬 C 옥시다제의 구성 성분이다
11) 요산 분해 효소 및 히스타미나제(histaminases)의 구성 성분이다
12) 카드뮴(Cd), 납(Pb)의 독성을 약화시킨다.
13) 혈중 동 수준이 지나치게 높을 때 편집증, 분열증, 자폐증, 과동증과 관련된다.
14) T4(티록신; thyroxin)-> 활성형 T3(triiodothyronine) 변환 시 동과 아연(Zn)이 필요하다
15) RNA 생성을 돕는다.
16) 2가 동(Cu)이 과산화 수소와 공존할 때는 DNA 손상을 초래한다.
17) 동을 함유한 산화 효소는 간장이나 혈류에 존재하여 독소를 해독시킨다.


구리에 의존하는 생리적 기능을 요약하면 다음과 같다.

가) 에너지 생성
구리 의존 효소인 시토크롬 C 산화효소(cytochrome C oxidase)는 세포의 에너지 생산에 필수적이다.

나) 결합 조직 형성
구리 함유 효소(Cupro-enzymes)인 라이실-산화효소(lysyl-oxidase)는 신체의 결합조직을 강화, 유연화시키는 콜라젠과 엘라스틴의 교차 연결(cross-linking) 반응에 필요하다. lysyl-oxidase는 심장과 혈관 결합조직의 결합력 유지와 뼈 형성을 돕는다.

다) 철분 대사(Iron Metabolism)
구리를 함유한 ferroxidase I(ceruloplasmin)과 ferroxidase II 등2가지 효소는 2가 철 이온(ferrous iron, Fe2+)을 3가 철 이온(ferric iron, Fe3+)으로 산화시켜 3가 철 이온이 트랜스페린(transferrin) 단백에 의해 적혈구 생산 장소로 운반한다.

다) 중추 신경계
구리 함유 효소는 대뇌와 중추신경계의 정상 기능을 위한 반응을 촉매한다

라) 멜라닌 합성
구리 함유 효소의 일종인 티로시나제(tyrosinase)는 멜라닌 색소 합성에 꼭 필요한 물질이다. 멜라닌은 멜라닌세포(melanocytes)에서 형성되어 머리카락, 피부, 눈에 색소를 침착 시킨다.

마) 항산화제 기능
구리는 과산화 디스뮤타아제(Superoxide dismutase, SOD)로서 과산화 유리기(superoxide radical, free radical)를 과산화수소(hydrogen peroxide)로 전환시키는 항산화제로 작용한다. SOD는 두 가지 형태로 구리를 함유한다. (1) copper/zinc SOD는 적혈구를 비롯한 체내의 많은 세포에서 발견되며, (2) 세포 외액(extracellular)의 SOD는 구리를 포함한 효소로서 폐 조직에 높은 농도로, 혈장(plasma)에서 낮은 농도로 존재한다.
세룰로플라스민(ceruloplasmin)은 두 가지 방식으로 항산화제 기능을 한다. 유리 이온 형태의 구리와 철은 프리라디칼로부터 손상 받기 쉽다. 세룰로플라스민은 유리 이온 형태의 구리와 결합함으로써 프리라디칼에 의한 손상을 피할 수 있다. 또한 세룰로플라스민은 철 이온을 산화시켜 철 수송 단백질인 트랜스페린(transferrin)으로 수송, 2가 철 이온(ferrous iron, Fe2+)이 프리라디칼 생성 반응에 참여하는 것을 방지한다.

바) 유전자 발현 조절(Regulation of Gene expression)
구리에 의존하는 전사 인자(transcription factors)는 특정 유전자의 전사를 조절한다. 따라서 세포 내 구리의 농도는 특정 유전자의 전사를 촉진하거나 방해함으로써 단백질 합성에 영향을 미친다. 구리에 의존하는 전사 인자에 의해 조절되는 유전자로는 구리/아연 과산화 디스뮤타아제(Cu/Zn Superoxide dismutase, Cu/Zn SOD), 항산화제로 작용하는 카탈라아제(catalase), 그리고 세포 내 구리 저장과 관련된 단백질 등이 있다.

사)영양소 상호작용(Nutrient Interactions)
- 철분  
구리를 적당히 섭취하는 것은 정상적인 철 대사와 적혈구 생성에 필수적이다. 구리가 부족하면 빈혈이 동반되며 구리가 부족한 동물의 간 조직에서는 철이 축적된 것을 볼 때 구리는 적혈구 생산을 위해 철이 골수로 이동하는데 필요한 물질임을 알 수 있다. 철분을 많이 섭취하는 어린이들은 적게 섭취하는 어린이보다 구리 흡수력이 떨어져 있으며, 이는 소아에서 과다한 철분 섭취가 구리의 흡수를 방해함을 의미한다.

-아연 (Zinc)
50mg 이상의 아연 보충제를 장기간 섭취하면 구리가 결핍된다. 고 용량의 아연 섭취는 간질 세포 속에서 메탈로티오네인(metallothionein)이라는 단백질 합성을 증가시켜 금속성 물질에 결합함으로써 간질세포 속에 금속 이온을 잡아두어 금속 이온의 흡수를 저해한다. metallothionein은 아연보다는 구리에 훨씬 친화력이 크기 때문에, 과량의 아연에 의해 metallothionein의 농도가 높아지면 장에서 구리의 흡수는 감소된다. 고 용량의 구리 섭취가 아연의 흡수에 영향을 미치는지의 여부는 알려지지 않다.
아연과 구리는 SOD등 항 산화 효소는 물론 신체에서 중요한 효소 기능에 필수적인 원소다. 아연은 철이나 구리와 달리 2가 형태만을 가지고 있어서 인체에 해로운 프리라디칼 반응을 촉진시키지 않는다. 아연은 과산화수소로부터 히드록시라디칼을 생성하지 않는다. 아연은 구리나 철이 여러 생물학적 분자에 결합하는 것을 차단함으로써 그 분자들이 산화 손상을 입지 않도록 보호하는 기능, 즉 항 산화작용이 있다. 그러나 이와 같은 항 산화 작용이 인체에서도 일어나는지는 아직 확실하지 않다. 그 밖에도 아연은 면역기능과 세포막을 안정화시키는 작용을 한다. 아연의 하루 권장량은 소량이기 때문에 결핍된 사람은 많지 않지만, 노인의 경우에는 간혹 아연 결핍을 볼 수 있다. 아연을 과량 섭취하면 소화기에서 구리 흡수가 감소한다. 따라서 체내에 구리 량이 많을 때는 아연을 투여하기도 한다. 구리는 인체에 중요한 물질인 SOD, 세룰로플라스민, 시토크롬 산화효소, 혈색소를 만드는데 필요한 미네랄이다.

-과당 (Fructose).
고 용량의 과당 섭취는 쥐에서 구리 결핍을 악화시키지만 사람의 소화기와 구조적으로 조금 더 유사한 돼지에서는 구리 결핍이 일어나지 않았다. 사람을 대상으로 한 실험에서는 총 칼로리의 20%에 해당하는 고 용량의 과당을 섭취한 경우에도 구리 결핍이 일어나지 않은 것으로 보아 정상 식이를 하는 경우에는 과당으로 인한 구리 결핍을 염려하지 않아도 될 것으로 생각된다.

-비타민 C (vitamin C)
동물실험에서 비타민 C 보충제 섭취가 구리 부족을 유발하기는 하지만 사람에서 비타민 C 보충제가 구리 흡수에 미치는 영향은 불분명하다. 소규모의 두 임상 실험에서 젊은 성인 남성을 대상으로 고 용량 비타민 C를 복용시켰을 때 세룰로플라스민(ceruloplasmin)의 산화력이 떨어졌다. 또 한 연구에서도 하루 1500mg 이상의 비타민 C를 2달간 복용시켰을 때 세룰로플라스민의 산화력이 의미 있게 감소하는 결과를 보였다. 다른 연구에서는 605mg의 비타민 C를 3 주간 복용시켰을 때 구리 흡수력이 떨어지지는 않았지만 세룰로플라스민의 산화력이 떨어졌다. 그러나 어떤 연구에서도 비타민 C 복용이 구리의 영양 상태에 직접적으로 나쁜 영향을 끼친다고 밝히지는 못하였다.

구리 결핍증
혈중 구리와 세룰로플라스민 농도가 30% 감소하였을 때를 심한 구리 결핍이라고 한다. 구리 결핍시 일어나는 가장 흔한 증상은 빈혈이며, 이는 철분 보충으로도 교정되지 않지만 구리를 보충하면 회복된다. 구리 결핍에 의한 빈혈은 세룰로플라스민 활성 저하에 의해 철 이용률이 감소되어 초래되는 것으로 생각된다.
구리 결핍은 또한 백혈구 감소를 초래하여 감의 위험이 높아지기도 하고 골 대사 장애에 의해 골 다공증 등 뼈 이상을 합병하기도 한다. 드물게는 색소 침착 소실, 신경학적 증상, 성장장애를 동반하기도 한다.
에너지 생성이 저하되어 피로를 유발하며 콜라젠, 엘라스틴 생성에 문제가 생겨 결합조직 약화, 뼈, 혈관 장해를 초래한다. 구리 결핍 증상은 가) 일반증상(빈혈, 안색 창백, 쇠약, 주름, 백발, 피부 백반증) 나) 심장 증상(심장 및 혈관 약화) 다) 골 증상(골이 구부러지거나 변형, 골 다공증)으로 대별할 수 있다


1) 구리 결핍 위험이 높은 사람
구리 결핍 고 위험군은 미숙아, 특히 저 체중아, 지속적인 설사나 영양 실조에서 회복단계인 소아, 만성 소화 장애증(celiac disease), 스프루(sprue), 외과적인 장 절제 수술로 장의 길이가 짧아지는 등 흡수장애가 있는 경우이다. 완전 비 경구 영양 공급(TPN)이나 제한적인 식사를 하는 사람의 경우에도 구리나 다른 미량원소의 보충이 필요하며, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)환자도 구리 부족의 위험이 있다.

2) 영양 권장량(Recommend Dietary Allowance)
혈중 구리농도나 세룰로플라스민 활성도, 적혈구 내 SOD 활성도, 혈소판 내 구리 농도 등을 이용하여 결정한다. RDA는 구리 결핍을 막기 위한 용량이다. 우리나라는 아직 구리 섭취 및 영양상태에 대한 자료가 부족해 권장량을 설정하지 못하고 있는 실정이다. 미국에서 설정한 성인의 안전적정 섭취 범위는 1.5~3.0mg이며, 현재 이를 참고 하고 있다.

질병 예방
1) 심 혈관질환
구리 결핍이 심할 때 심근 이상(cardiomyopathy)을 야기하는 동물 실험이 있긴 하지만 이는 사람의 죽상 동맥경화증과는 병태생리가 다른 것이다. 사람을 대상으로 한 연구에서는 일관된 결과를 보이지 않았으며, 구리의 영양 상태를 반영하는 신뢰할 만한 정확한 지표도 없는 실정이다. 자유전하를 띤 구리(free copper)는 전 산화제(pro-oxidant)로 작용하여 시험관 내에서 저밀도 콜레스테롤(LDL)을 산화시킨다. 세룰로플라스민은 시험관 내에서 저밀도 콜레스테롤 산화를 촉진하는 결과를 보였다. 체내 구리 농도가 높아지면 LDL 산화를 촉진하여 동맥경화증의 위험을 증가시킬 수 있다고 주장하는 일부 과학자도 있지만 인체 내에서 구리나 세룰로플라스민이 저밀도 콜레스테롤의 산화를 촉진한다는 근거는 거의 없다. 또한, 구리 효소와 SOD, 세룰로플라스민은 항산화제 작용이 있다고 알려져 있으며 일부 전문가들은 오히려 구리 과다보다 부족할 때 심혈관계 질환 위험이 커진다고 주장하기도 한다.
혈중 구리 농도는 혈중 세룰로플라스민 농도를 반영하며 이는 구리의 영양 상태를 반영하는 민감한 지표는 아니다. 혈중 세룰로플라스민 농도는 외상, 염증, 혹은 다른 질병 등 특정 스트레스 상황에서 50% 이상 증가한다. 혈중 구리의 90%는 세룰로플라스민에 의해 운반되므로, 높은 구리 농도는 동맥경화증 등의 질환을 일으킬 수 있는 염증(inflammation)의 지표(marker)로 생각할 수 있다.
비록 자유전하를 띤 구리와 세룰로플라스민이 시험관에서 LDL 산화를 촉진하였지만, 구리 섭취 증가가 사람에서 산화 스트레스를 증가시킨다는 근거는 거의 없다. 혈중 구리 농도가 증가할 경우 심혈관 질환의 위험이 증가한다는 주장도 있으나, 혈중 세룰로플라스민과 염증  관련성을 고려할 때 이의 임상적 중요성은 분명하지 않다.

2) 면역기능
구리는 면역 기능을 유지하고 발달시키는데 중요한 역할을 하는 물질로 알려져 있으나 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 사람은 구리 결핍으로 인한 백혈구 감소증을 일으키기도 한다. 구리 결핍 부작용은 소아에서 더 심각하다. 유전적으로 심한 구리 결핍을 동반하는 멘케스 병(Menkes Disease) 어린이들은 종종 심각한 감염으로 고생하게 된다. 영양 부족으로 구리 결핍이 발생한 11명의 소아에게 1달 동안 구리 보충제를 섭취시킨 후 백혈구 식균 기능이 회복되었다. 11명에게 저용량 구리를 섭취하는 식이요법을 시행한 후 (24일간 하루 0.66mg, 이후 40일간 0.38mg) 백혈구 세포를 배양하면 단핵구(mononuclear cell) 증식이 감소하는 것을 발견했다. 심한 구리 결핍 시에는 면역반응에 이상을 가져온다는 것이 알려졌으나, 구리가 경계선상으로 부족한 사람(marginal copper insufficiency)에서 일어날 수 있는 반응에 대해서는 아직 분명히 알 수 없다.

3) 골다공증
구리에 의존적인 효소인 라이실-산화효소(lysyl-oxidase)는 뼈 기질의 중요 성분인 콜라겐을 교차 결합(cross-linking)시킴으로써 성숙시켜 뼈의 기질(matrix)을 형성하는 데 필요하다. 심한 구리 부족이 있는 소아와 성인에서 골다공증이 관찰되었지만 경미한 구리 결핍 시에는 골다공증 위험 여부가 아직 밝혀진 바 없다.
연령에 따른 골다공증과 구리의 영양 상태 관련성도 아직 알려져 있지 않다. 46명의 고관절 골절이 있는 노인의 혈중 구리 농도는 짝지어진 대조군과 비교하여 의미 있게 낮았다. 매일 평균 구리 1mg을 섭취하는 폐경기 여성을 대상으로 한 소규모의 연구에서 2년 동안 3mg씩의 구리 보충제를 섭취하도록 한 뒤 요추(lumbar spine)의 골밀도를 조사하였을 때 골밀도의 소실이 감소(decreased loss of BMD)되었다. 건강한 성인 남성을 대상으로 6주간 경계선상의(marginal) 섭취량인 하루 0.7mg의 구리를 먹도록 하였을 때 골 소실의 표지자인 골흡수율(bone resorption, breakdown)이 유의하게 증가하였다. 그러나 건강한 남녀를 대상으로 구리 3-6mg을 6주간 복용하도록 하였을 때 골 흡수나 골 형성의 생화학적 표지자의 변화는 없었다. 비록 심한 구리 부족은 골대사에 나쁜 영향을 미친다고 알려져 있으나, 구리 섭취의 감소나 구리 보충제가 골 대사 및 노화에 의한 골다공증에 미치는 영향에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.

공급원(Sources)

가) 식품 공급원(Food sources)
구리는 다양한 음식에 포함되어 있으며 특히 고기류, 조개, 견과류에 많이 들어있다. 밀로 만든 씨리얼이나 정미하지 않은 통곡류에도 구리가 많다. 미국인이 하루 섭취하는 구리의 양은 성인 여성 기준 1.0-1.1mg/d, 성인 남성은 1.2-1.6mg/d였다.

나) 보충제(Supplement)
구리보충제로 유용한 것은 산화 구리(cupric oxide), 글루콘산 구리(copper gluconate), 황산 구리(copper sulfate), 아미노산으로 킬레이트된 구리(copper amino acid chelates) 등이다.

안전성(Safety)
구리의 독성은 흔하지 않다. 급성 구리 중독은 오염된 음료수나 구리를 함유한 용기에 담긴 음료수로부터 발생한다. 미국 환경보호국은 물 1L당 구리함유량이 1.3mg을 넘지 않도록 권고하고 있다. 급성 구리 중독의 증상으로는 복통, 구역, 구토, 설사 등이 있으며 이는 구리의 과도한 섭취를 막아준다. 좀 더 심각한 증상으로 심한 간 손상, 신부전, 사망이 있을 수 있다. 구리에 대한 영양학적 관심은 장기간 저용량의 구리에 노출되었을 때 일어날 수 있는 간 손상에 초점이 맞추어져야 한다. 일반적으로 건강한 사람은 매일 10mg의 구리를 섭취하여도 간에 아무 문제가 없다. 이런 이유로 미국 의학 협회의 식품 영양 위원회(FNB)는 음식과 보충제로부터 하루에 섭취할 수 있는 구리의 양을 최대 10mg 이하로 정하였다. 구리 대사에 이상이 있는 윌슨 병이나 특발성 구리 중독 등의 유전적 이상이 있는 경우 저 용량에서도 구리의 중독 가능성이 크게 증가한다.
약물과 구리의 상호작용은 아직 정확히 밝혀지지 않았다. 유전적으로 구리가 축적되는 윌슨병 치료에 사용되는 페니실라민(penicillamine)은 구리와 결합, 소변으로 배출되는 구리의 양을 증가시켜 구리를 제거하는 작용을 한다. 다른 질환으로 페니실라민을 복용중인 환자에서는 구리의 필요량이 늘어날 수 있다. 고용량의 제산제(antacids)는 구리의 흡수를 방해한다