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desensitization : GPCR 탈감작 및 세포 내 함입기전

G단백 System
- GPCR
- cAMP path
- IP path



리간드에 의해 활성화된 GPCR은 곧이어 탈감작 (desensitization)의 단계로 들어간다. 리간드에 의해 활성화된 수용체는 G protein-coupled receptor kinases (GRKs)나 다른 여러 종류의 단백질 인산화 효소 (kinase) 에 의해 인산화 된다 [34]. 수용체 인산화는 수초에서 수분단위로 진행되며, 수용체의 활성을 정지시키는 가장 빠른 방법이다 [35]. GRK는 리간드에 의해 활성화된 수용체를 인산화시켜 수용체의 탈감작을 유도한다. 즉 수용체 자신의 활성화가 탈감작을 유도하기 때문에 이를 자가탈감작 (homologous desensitization)이라 한다 [36]. 반면 GRK 이외의 단백질 인산화 효소는 수용체의 활성화 여부와 관련 없이 수용체를 활성화 시킬 수 있다. 따라서 활성화되지 않은 인접 수용체를 인산화하여 그 수용체의 탈감작을 유도할 수 있으며 이를 heterologous desensitization. 단백질 인산화 후 수용체는 endocytosis에 의해 세포 내로 함입되고, endosome안에서 제거되거나 다시 recycle되어 세포막으로 복귀하게 된다

GPCR 탈감작 및 세포 내 함입기전
리간드와 결합한 GPCR에 의해 활성화된 G 단백질은 세포 내 여러 effector들을 자극하여 세포 내로 다양한 신호들을 전달하게 한다 (1 단계). GRK는 활성화된 GPCR을 인식하여 수용체의 C-말단을 인산화 시킴으로써 GPCR의 탈감작 및 세포 내로의 합입 기전을 초기화하고 (2 단계), GRK에 의해인산화된 아미노산 잔기들에 R-arrestin이 결합하게 되면 Src, AP2와같은 adaptor 단백질들이 결합하여 GPCR의 세포 내 합입을 촉진하게 한다 (3, 4 단계). Clathrin-coated vesicle이 형성이 되면 수용체는 세포 내로 합입이 되어 (5, 6 단계) 초기 endosome에 위치하다가  라이소좀으로 옮겨져 분해가 되거나 (8 단계), GPCR이 탈인산화되어 다시 세포막으로 복귀해 리간드에 반응할 수 있게 된다 (7, 9 단계).

수용체의 세포 내 함입도 수초에서 수분 안에 진행되며, 세포막의 수용체 수를 줄여주는 방법으로 탈감작을 유도한다. 세포 내 수용체 총합의 감소 (down-regulation)는 리간드에 장시간 노출에 의해 진행되며 수분에서 수시간에 걸쳐 일어난다. 전체 수용체 양의 감소는 세포 내로 함입된 수용체가 라이소좀에서 제거되는 과정 혹은 전사율, 번역률의 감소로 일어난다 [37,38].
수용체의 세포 내 함입에는 최소한 두 가지 경로가 있다. Clathrin-coated vesicles 경로는 매우 잘 밝혀진것으로 GRK에 의한 GPCR 인산화가 필수적으로 요구되며 b-arrestin1 혹은 arrestin2 에 의존적이다 [39-42]. 다른 하나의 경로는 caveolae를 경유하는 것이다. endothelin receptor type A의 세포 내 함입은 caveolae에 의존적임이 밝혀졌고 [43], 이러한 과정은 cholesterol, GTPase, dynamin에 의해 촉진됨이 밝혀졌다 [44,45]. 하지만 caveolae에 의한 GPCR의 자세한 함입기전은 더 연구되어야 한다. GPCR이 세포내로 함입되면, GPCR은 초기 endosome에 위치하다가 라이소좀으로 옮겨져 이곳에서 분해되는데 이때 ubiquitination이 관여한다고 알려지고 있다 [46]. GPCR이 라이소좀으로 가지 않게 되면 탈인산화가 된 뒤 리간드에 반응할 수 있는 상태가 되어 다시 세포막으로 복귀하게 된다. 이러한 과정을 resensitization 이라 한다.