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기형발생물질 : 사이크로파민, 항암제

약이 되는 독, 부작용 없는 약은 없다
- 비타민 A :  발달, 세포분화 or 기형실험약
- 사이클로파민 : 기형유발 or 항암제
- 탈리도마이드 : 기형유발 or 항암제

한때 미국 유타주에서는 새끼양의 5~7%가 외눈증을 안고 태어났다. 공식명칭은 통앞뇌증(전전뇌증, holoprosencephaly)

이유는 어미양이 먹는 풀중에 베라트룸 칼리포르니쿰 이라는 백합과 식물때문이었다. 임신기간중 어떤 시기에(잉태후 약 14일경) 이 식물을 섭취한 것이 결정적인 이유였다. 식물이 만들어내는 사이클로파민(cyclopamine) 이라는 물질이 배아에 영향을 미친 것이다. 사이클로파민은 많은 기형발생물질(teratogen)중의 하나이다



Cyclopamine : 기형물질유발 물질을 암치료 물질후보로

Cyclopamine is a steroidal alkaloid which has been extracted from corn lily (Veratrum californiucum). It has shown potential as an anti-tumor agent and is undergoing Phase 1 trials for FDA Approval.9

Summary
• Causes birth defects, including cyclopia, in animals when the plant is ingested by pregnant female.
•Targets HedgeHog (HH) signaling pathway. Strict control is critical for correct cell differentiation during embryo genesis. In adults, HH signaling plays role in regulation of stem-cell maintenance and proliferation.
•Misregulation of HH signaling has been shown to cause tumors, including basel cell carcinoma, medulloblastoma, small cell lung cancer, pancreatic adenocarcinoma, and some prostrate cancers.
•HH signaling has also been shown to be important in the maintenance of breast, brain, and clorectal cancers. Shows very selective activity against HH-dependent tumors and is well tolerated. Able to target cancer stem cells that are linked to cancer reoccurrence.


드물기는 하지만, 외눈증은 백만 명 당 1명꼴로 자연스럽게 일어난다

존스홉킨스 대학 킴멜 암센터의 연구팀은 스타틴계 약물과 항암제 후보물질을 병용했을때 뇌종양 세포가 획기적으로 사멸되었다는 연구결과를 American Journal of Pathology 1월호에 발표하였다. 콜레스테롤 저하제인 로바스타틴(lovastatin)과 항암제로 개발중인 사이클로파민(cyclopamine)의 어울릴것 같지 않은 조합은 뇌종양 세포(수모세포종, medulloblastoma)를 63% 사멸시켰다. 대조적으로, 각각을 단독 처리했을때, 세포의 20%이하만이 사멸되었다.

연구진은 사이클로파민-로바스타틴 병용치료가 아직 동물 및 사람에게 평가된적은 없으나, 이러한 병용치료가 성공가능성이 있다고 조심스럽게 결론내렸다. 과도한 성장은 암의 주요 특징이며, 사이클로파민은 세포 및 기관 성장을 증진시키는 것으로 알려진 “hedgehog” 신호전달경로를 차단한다. 연구진은 사이클로파민의 hedgehog 경로차단효과가 암세포를 더욱 로바스타틴에 영향받기 쉽게 만든다고 생각한다.

로바스타틴은 메바코(Mevacor)라는 상품명으로 시판중이며, 세포성장을 억제하는 단백질의 파괴를 억제하는 것으로 알려져 있는데, 암세포가 아포토시스(apoptosis)라 불리는 과정을 통해 암세포 자살유도작용을 하게 한다. 이미 치명적인 피부암인 흑색종(melanoma)에 대한 스타틴 효과를 조사하고 있다. 사이클로파민은 태아 성장을 저하하고, 출생장애를 일으키는 것으로 알려진 강력한 독성물질이다. 그러나 Hedgehog 신호전달경로 차단에 대한 효과가 알려지면서, 항암 효과에 대해 주목받았다.

“우리는 이전 연구결과를 통해 Hedgehog 신호전달경로가 뇌세포 생존 및 성장을 조절하고, 이 경로를 차단함으로서 암세포 성장을 중단시킬 수 있다는 사실을 알고 있다. 그러나, 이번 새로운 연구는 Hedgehog 경로차단이 또다른 강력한 세포생존 전달신호을 차단시킬수 있고, 로바스타틴은 암세포 사멸에 필요한 부가적인 상승작용을 일으킬 수 있다는 것을 보여준다.”라고 병리학 교수인 에버하트 박사는 말했다.

특히, 에버하트 박사는 뇌종양세포에서 Hedgehog-관련 유전자의 발현과 암관련 세포전달신호, Bcl-2와의 관계를 발견했다. 에버하트 교수 연구팀은 Hedgehog 경로 차단 및 로바스타틴 같은 아포토시스 유도약물을 결합함으로써 암세포 사멸 효과가 더욱 증가될 것이라고 믿었다. “우리 실험은 Hedgehog 작용이 B세포 림프종을 유발하는 것으로 널리 알려진 Bcl-2 유전자와 관련있다는 사실을 제시한다. 암세포는 더 오래동안 살아남기 위해 Bcl-2 유전자를 과다생산함으로써 세포자살과정을 방해한다."라고 그는 덧붙였다.