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[바이오토픽] 장내미생물이 항암제의 작용을 방해할 수 있다.

의학약학  양병찬 (2017-06-09 09:27)
장내미생물을 분석하면, 특정 미생물이나 효소의 존재가 '일부 약물이 특정한 사람들에게 듣지 않는 이유'를 설명할 수 있다.


개인화된 치료(personalized therapy)를 위해, 대부분의 연구는 '개인의 유전체가 인체의 약물반응을 제어하는 방법'에 집중해왔다. 그러나 "개인의 유전체 말고도, 독특한 마이크로바이옴(microbiome)이 '특정 약물이 그 사람의 질병 치료에 효과적인지' 여부를 결정하는 열쇠가 될 수 있다"는 주장이 힘을 얻고 있다.

이제 연구자들은 "건강한 사람들이 자신의 미생물 구성(microbial make-up)에 따라 일부 약물들을 다른 방식으로 대사시킨다"는 증거를 제시했다. 그들은 지난 6월 4일 루이지애나 주 뉴올리언스에서 열린 미국 미생물학회 회의에서 관련 데이터를 공개했다.

숙주의 식사에 포함된 식품에서 유래하든 숙주가 복용한 약물에서 유래하든, 인체 내에 서식하는 세균들은 자신의 발길에 걷어채는 영양소를 가리지 않고 먹어치운다. 그러나 미생물총이 특정 약물을 쓸모없거나 독성이 있는 화합물로 대사할 경우, 이 같은 식이적 유연성(dietary flexibility)이 문제를 야기할 수 있다.

이번 회의에서, 앨버트 아인슈타인 의대의 리 거스리 박사(계산생물학)는 이리노테칸(irinotecan)이라는 화학요법제에 관한 데이터를 제시했는데, 그 내용인즉 "그 항암제가 일부 환자들에게 심각한 설사를 초래한다"는 것이었다.

그게 당최 무슨 소리일까? 내용을 자세히 설명하면 이렇다. 마우스를 대상으로 한 선행연구에서는, 세균이 보유한 베타클루쿠로니다아제(β-glucuronidase)라는 효소가 이리노테칸 등의 화학구조를 변형시킬 수 있다고 보고한 적이 있다(B. D. Wallace et al. Science 330, 831–835; 2010, 참고 1). 일반적으로는 간(肝)이 글루쿠로니데이트(glucuronidate)라는 화학그룹을 추가함으로써 이런 약물들을 해독하는 것으로 알려져 있는데, 세균의 효소가 이 화학그룹을 제거한다면 약물이 독성화학물로 전환될 수밖에 없지 않겠는가.

장(腸) 속에 답(答)이 있다

특정인의 마이크로바이옴이 약물대사에 영향을 미치는지 확인하기 위해, 거스리 박사와 동료들은 20명의 건강한 지원자들에게서 대변샘플을 수집했다. 그리고는 대변샘플을 이리노테칸으로 처리한 후, 세균이 이리노테칸과 상호작용할 때 생성되는 화합물을 측정했다. 그 결과 네 명의 대변샘플에 고농도의 독성 이리노테칸이 들어있는 것으로 확인되었지만, 모든 샘플에 존재하는 미생물종에는 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다.

이상하게 여긴 연구진은 대변샘플에서 생성된 단백질을 분석해 봤다. 그랬더니 고농도의 독성 이리노테칸이 들어있던 대변에는 베타글루쿠로니다아제를 많이 생성하는 미생물이 포함되어 있는 것으로 나타났다. 이 대변의 임자들은 당(糖)을 세포 안으로 수송하는 단백질도 많이 갖고 있었는데, 이는 독성 화합물이 세포 속으로 흡수되어 위장관문제를 초래할 가능성이 높음을 시사한다.

"연구자들은 이번 연구결과가 사실인지 확인하기 위해, 이리노테칸을 투여받고 있는 암환자들에게서 대변샘플을 수집하여 분석할 계획이다"라고 이번 연구를 지휘한 앨버트 아인슈타인 의대의 리부샤 켈리 박사(미생물학)는 말했다.

"이번 연구는 장내미생물의 효소가 약물과 상호작용하는 메커니즘을 이해하기 위해 첫걸음을 내디뎠다. 장내미생물의 효소를 인간의 효소와 똑같은 방법으로 바라보고 분석해야 한다는 것이 우리의 생각이다"라고 노스캐롤라이나 채플힐 캠퍼스의 매튜 레딘보 박사(구조생물학)는 말했다. 레딘보 박사는 이리노테칸을 연구하고 있다.

"간(肝)은 많은 환자가 복용하는 약물들 중 상당수에 화학그룹을 추가하는데, 미생물들의 베타글루쿠로니다아제가 이 화학그룹을 제거한다는 것은 마이크로바이옴의 영향력이 지대함을 의미한다"라고 레딘보 박사는 말했다. 그는 마우스를 대상으로 한 연구에서, 일부 글루쿠로니다아제가 이부프로펜과 같은 소염제를 유사한 방식으로 변형시킨다는 사실을 확인했다. 따라서 이부프로펜을 장기적으로 투여할 경우 장독성(gut toxicity)을 초래할 수 있을 것으로 보인다(A. LoGuidice et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 341, 447–454; 2012, 참고 2)

아직은 블랙박스다

"연구자들은 지금껏 수십 가지 장내미생물 사례들을 확인했다. 그 미생물들은 치료제를 변형시키는 것으로 보이는데, 그중에는 파킨슨병과 우울증 치료제도 포함되어 있다"라고 하버드 대학교의 에밀리 밸스커스 박사(생화학)는 말했다. "이는 동물모델이 종종 약물독성을 예측하지 못하는 이유를 설명해준다. 왜냐하면 동물은 인간과 다른 미생물을 보유하고 있기 때문이다"라고 그녀는 덧붙였다.

그러나 장내미생물이 특정 약물의 효능에 미치는 영향을 분석하는 데는 아직도 많은 의문점이 남아있다. 약물을 분해하는 효소들이 별로 확인되지 않았으며, 사람들마다 장내미생물 구성이 얼마나 다른지도 확실히 밝혀지지 않았기 때문이다.

예컨대 지난 6월 2일 《Science》에 실린 논문에서는, HIV 예방약인 테노포비어(tenofovir: 질 내에 바르는 젤 타입)가 가드네렐라(Gardnerella)라는 질내 미생물을 보유한 여성에게는 효과가 없다고 보고했다(N. R. Klattet al. Science 356, 938–945; 2017, 참고 3). 가드넬레라는 테노포비어를 신속히 분해하여 불활성화합물로 만들지만, 과학자들은 아직 그 메커니즘을 파악하지 못했으며, 그 문제를 해결할 수 있는지 여부도 모르고 있다.

"궁극적으로, 임상의들은 환자의 마이크로바이옴을 분석하여 특정 약물이 그 환자에게 듣는지를 결정하게 될 것이다. 만약 환자의 장내미생물이 문제를 야기할 수 있다면, 의사들은 (미생물의 효소를 저해하는) 효소저해제나 (미생물에게 다른 식량원을 제공하는) 식이요법을 처방할 수 있을 것이다"라고 레딘보 박사는 말했다.

마우스를 대상으로 한 식이요법(dietary intervention) 연구에 따르면, 장내미생물이 디곡신(digoxin)이라는 심장약을 분해하지 못하도록 하는 데 성공했다고 한다(참고 4). 레딘보 박사는 사람들에게 그런 기법을 시도해보고 싶어한다. 이를 위해, 그는 노스캐롤라니아 주 더럼에 심베릭스(Symberix)라는 바이오업체를 창업했는데, 장차 임상시험을 통해 이리노테칸과 베타글루쿠로니다아제 저해제(β-glucuronidase inhibitor)를 암환자들에게 병용투여하는 방법을 테스트할 계획이라고 한다.

"세균과 약물 간의 상호작용이 자세히 밝혀져, 의사들로 하여금 효소저해제를 일상적으로 처방하게 하려면 아직도 많은 시간이 필요하다. 왜냐하면 그 메커니즘이 매우 복잡하기 때문이다"라고 레딘보 박사는 말했다.