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비타민 B12 cyanocobalamin 역할

비타민 B12 개요
비타민 B9, 엽산, folic acid

● DNA 합성 및 조절

B12 기능 중 많은 부분을 엽산이 대신한다. B12가 체내에서 엽산을 재생시키기 때문이다. B12기능은 엽산의 기능이며 B12 결핍 증상은 대개 엽산의 결핍 증상이다. 엽산은 핵산의 염기 가운데 티민(thymine)을 생성하는데 필요하다. 따라서 엽산이 결핍되면 DNA 합성에 문제가 생긴다. 따라서 악성 빈혈 및 거대적혈구모세포증(megablastosis)을 야기한다. 그러나 엽산을 여유 있게 공급하면 모든 B12 결핍 증상이 정상화된다.
인체에는 단지 2종류의 B12 의존 효소가 있다. 1) Methylmalonyl CoA mutase(MUT)와 2) 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase (MTR= methionine synthase)이 그것이다. MMCoA mutase는 MMA를 MTR은 호모시스테인을 메틸화시킨다. 따라서 B12가 충분하기만 하면 이들 효소의 기질인 methylmalonic acid(MMA)와 호모시스테인 축적을 피할 수 있다

1) Methylmalonyl CoA mutase (MUT)

아데노실코발아민(adenosylcobalamin, B12)를 조효소로 이용하여 탄소 골격의 재정렬을 촉매 한다. MUT 반응은 MMl-CoA를 Su-CoA로 전환시킨다. 이는 단백질과 지방에서 에너지를 추출하는 중요한 과정이다. 비타민 B12가 결핍되면 이 기능이 상실된다. 임상적으로 B12 결핍을 측정하는 수단은 methylmalonic acid (MMA)수준이다. 그러나 이 검사는 B12 결핍에 너무 민감하여 MMA 증가가 모두 B12 결핍을 의미하지 않는다. B12 결핍자의 90-98%는 MMA 가 증가한다. 그러나 70세 이상 고령자의 20-25%는 MMA가 증가되고 MMA가 증가된 사람의 25-30%는 B12 결핍이 없다. 따라서 고령층의 경우, MMA 수준 검사는 통상적으로 권장되지 않는다.
B12 결핍 검사의 골드 스탠다드는 존재하지 않는다. 왜냐하면 B12의 조직 비축분이 고갈되어도 혈중치를 정상으로 유지할 수 있기 때문이다. 따라서 혈중 B12 수치가 결핍 소견을 보인 경우에도 반드시 B12 결핍을 의미하지 않는다.  MUT 기능은 엽산을 보충해도 영향을 미치지 않는다. 엽산 보충제는 신경 수초(sheath) 합성 및 중추 신경계 기능에 필요하다. 엽산을 보충해도 MTR(메치오닌 합성 효소) 기능 장애와 관련된 DNA 합성 이상이 교정되기도 한다. 호모시스테인 수준이 높지 않을 때는 MTR에 의해 메치오닌으로 전환된다.

2) MTR(5-MTHF-Hcy methyltransferase = Methionine synthase. 메치오닌 합성효소) 메틸기 전이효소
메틸코발아민(B12)를 조효소로 이용하여 호모시스테인(아미노산)을 다시 메치오닌으로 전환시킨다. B12가 결핍되면 이와 같은 기능을 상실한다. 임상적으로 MTR 결핍은 호모시스테인 수준 증가로 측정한다. 호모시스테인 증가는 엽산 결핍에 의해서도 초래된다. B12는 엽산의 THF(tetrahydrofolate) 활성형의 재생을 돕는다. B12가 없으면 엽산은 5-methyl-folate가 되고 THF를 생성할 수 없다. THF는 호모시스테인의 메치오닌 전환으로 생성되거나 식이에서 취득한다.  5,10-methylene-THF 이용도가 감소하면 티민 합성에 문제가 생기고 따라서 DNA 합성에 결함을 초래한다. 결국 세포 분열에 문제를 야기한다. 특히 세포 교체율이 급속한 적혈구와 흡수기능을 하는 장벽 세포가 심대한 영향을 받아 적혈구 생성 부전 때문에  치명적 악성 빈혈을 유발한다. 엽산이 충분하면 DNA 합성 기능이 교정된다. 따라서 B12의 유명한 기능으로 알려진 간접적인 DNA합성 및 세포 분열 및 빈혈 복구 등은 실제로는 DNA 합성에 이용되는 활성형 엽산을 유지시키는 B12에 의해 매개되는 것이다.

엽산이 충분하면 2 종류의 B12 의존 반응 중에서 MUT 반응이 신경계에서 일어난다. 1990년대부터 엽산은 많은 나라에서 식품 강화제로 사용되고 있어 엽산 결핍은 실제로 매우 드물다. 동시에 빈혈에 대한 DNA 합성 민감도 검사와 적혈구 크기 검사는 통상적으로 시행되고 있기 때문에 B12에 의존하는 MTR 효과는 혈중 또는 소변 중 호모시스테인 증가로 알 수 있다. 증가된 호모시스테인은 동맥과 혈액 응고 체계에 손상을 초래한다. B12 의존 MTR 반응은 간접적으로 신경계에 영향을 미친다. S-adenosyl-methionone(SAM)을 만들어내기 위해서는 충분한 메치오닌이 필요하다. SAM은 미엘린수초의 인지질에 필수적인 물질이다. 또한 일부 신경 전달 물질, 카테콜아민 제조에 관여하고 뇌의 대사에도 중요하다. 이들 신경 전달 물질은 무드를 유지하는데 중요하다. 따라서 B12 결핍은 우울증을 유발한다. 미엘린 수초 인지질의 메틸화는 엽산에 의존하며 엽산은 MTR 재순환에 의존한다. B12 결핍은 미엘린 수초 손상을 유발하고 이것은 MUT 관련 B12 반응과 연결된다. MUT는 methylmalonyl coA를 succinyl coA로 전환시키는데 필요한 물질이다. 이와 같은 반응에 결함이 생기면 MMA가 증가한다. MMA는 myelin destabilizer이다. 과다한 MMA는 지방산 합성을 억제하거나 지방산으로 편입되고 이 같은 이상 지방산이 미엘린 수초에 편입되면 미엘린 수초가 벗겨지거나 쉽게 부스러진다. B12 결핍은 정확한 기전은 알 수 없지만 중추신경계와 척수의 퇴행성 변화를 초래한다. 원인이 무엇이든 간에 B12 결핍이 신경 장애를 초래한다.

엽산과 비타민 B12를 충분하게 섭취하면 치매의 전 단계로 알려진 경도인지장애(MCI)를 줄이는 효과가 밝혀진 바 있다. 엽산은 콩 참치 계란 간 등에, 비타민 B12는 조개류 효모 간 가금류 우유 및 유제품 등에 많이 들어있는 영양소다. 호모시스테인의 농도가 ℓ당 15∼30 μmol·수준인 노인은 정상치(15μmol 이하)의 노인보다 경도인지장애 위험도가 약 1.4배, 30∼100μmol인 노인은 약 2.5배 높았다. 엽산과 비타민 B12를 많이 섭취하면 혈중 호모시스테인의 양을 낮춰 경도인지장애, 나아가 치매를 줄일 수 있다는 주장이다

● B12결핍 손상 및 증상

심한 불가역적 손상을 초래할 수 있다. 뇌와 신경계의 B12 수준이 약간 떨어지면 피로, 우울증, 기역력 감소 등 증상을 동반한다. 그러나 이들 증상만으론 B12 결핍을 진단할 수 없다. B12 결핍은 조증(mania) 및 정신병을 초래하기도 한다. 신경 조직이 스폰지 화되고, 신경 섬유 부종, 조직 결손 등의 병리학적 소견을 보이기도 한다. 신경 섬유를 따라 존재하는 미엘린 수초의 경화가 일어난다. 척수의 퇴행성 변화와 동반되기도 한다. 뇌는 척수에 비해 침범 정도가 덜하다.

주 증상은 악성 빈혈(pernicious anemia)이다. B12 결핍의 3가지 중요한 증상은
1) 거대 적혈모구성 빈혈(megaloblastic anemia)
2) 위장관 증상  
3) 신경 증상이다

● 부작용
1) Allergies : 코발라민이나 코발트 또는 B12 완제품 성분에 알레르기가 있는 사람은 섭취를 피한다. 그러나 비타민이나 영양제 알레르기는 매우 드물다. 이때는 다른 원인을 찾아보는 것이 좋다.
2) 피부 :간혹 소양증, 피부 발진, 두드러기가 보고되었다.    
3) 소화기관: 설사가 보도되었다.
4) 혈액 부작용 : 말초 혈관 혈전증이 보고되었다. B12 결핍 치료는 적혈구 과다증을 노출시킬 수 있다. 거대적혈모구성 빈혈을 치료하면 민감한 사람의 경우 치명적인 저칼륨혈증, 통풍 등을 유발할 수 있다. 그리고 거대 적혈모구성 빈혈의 경우 엽산 결핍을 masking할 수 있다.
5) Leber's disease (선천성 시신경 위축)
선천성 시신경 위축의 경우에는 Cyanocobalamine 형태의 B12는 금기다. Cyanocobalamin은 시신경 위축을 악화시킨다. 그러나 사이아노코발아민 외 다른 형태의 B12는 무방하지만 치료 효과는 명확하지 않다. B12 결핍 관련 시신경 이상의 임상적 특징은 선천성 시신경 위축과 유사하다. 둘 다papillomacular bundle의 신경 섬유를 침범하기 때문이다. Leber’s disease는 양안에 선천성 시신경 위축이 생기는 소아의 병으로 시력이 감소되는  매우 희귀한 질환이다

● B12 의 기타 용도
유럽에서 B12 결핍이나 cyanide 중독 치료에 Hydroxycobalamin을 사용한다. 대량(5-10 그람)의 하이드록시코발아민을 정맥 주사하거나 sodium thiosulfate와 병행 투여하기도 한다. hydroxycobalamin hydroxide ligand가 독성이 있는 cyanide ion을 대체하여 무해한 B12 complex를 형성함으로써 소변으로 배설시키기 때문이다.
미국 FDA는 시안화합물 중독의 급성 치료에 hydroxocobalamin사용을 허가한 바 있다. 고령자의 경우, 고 용량의 B12를 투여하여 알츠하이버 병을 동반한 뇌 위축을 억제시키기도 한다.