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암치료법 : 분화 치료(Differentiation therapy)

- 비타민 A 역할 : 분화

분화 치료(Differentiation therapy)는 분화 경로가 파괴된 유전적 변형을 차단하는 약제를 사용하여 전암 혹은 암 세포에서 정상적인 분화 경로를 활성화시키는 방법이다. 이 방법이 완전히 성공한다면, 이러한 분화 치료법으로 분화를 유도하여 악성 종양을 회복 시킬 수 있다. 부분적으로는 악성을 양성으로 바꿀 수 있는 치료가 가능하다. 암세포를 변형시켜 빨리 죽게하는 '분화요법'

암세포를 세밀하게 검사해보면, 잘 분화된(well differentiated) 것에서부터 나쁘게 분화된(poorly differentiated) 것을 거쳐 증식단계(anaplastic)에 있는 것까지 다양한 종류의 세포가 있는 것을 알 수 있다. 암의 진행과정에서, 세포의 분화 정도와 암세포의 파괴력은 반비례한다. 그래서 암세포의 상태를 변화시키는 '분화요법'이 관심을 모은다. 세포 분화를 유도하면 어떤 암세포들은 증식 능력을 잃어버리고 조직 고유의 성질을 가지게 된다. 이러한 과정을 말단 분화(terminal differentiation)라 부르고 이러한 변화를 유도할 수 있는 물질을 분화제라 한다. 임상의들은 적극적인 암치료 후 잔류세포에서 분화된 세포만이 나타나는 것을 관찰할 수 있다. 암세포에서의 유전적 비정상이 분화를 차단한다 이렇게 하여 암세포는 성장과 분화 능력이 조절이 되지 않아 무한정 분열될 수 있다. 요컨대 분화 요법은(differentiation therapy) 암세포의 증식능력을 차단하여 정상적인 조절 상태로 이루고자 하는 관점의 치료인 것이다.



암세포의 분화를 돕는 물질

1) 베타카로틴( -carotene)

음식물로 섭취한 베타카로틴은 체내에서 비타민 A로 전환된다. 이 비타민 A는 시각 작용을 담당하는 것 외에도 세포분화과정 전단계에 있는 세포를 특정 기능을 가진 세포로 발달시키는 분화과정에서 주된 기능을 한다.
최근 연구에서는 레티노익산 수용체의 발견으로 세포분화와 관련되어 상피세포가 분화되는 과정에 관여하는 비타민 A의 작용기전에 대해 많은 것이 밝혀졌다.
핵의 레티노익산 수용체와 레티노익산 결합은 유전자 발현을 활성화 혹은 저해하여 세포분화를 조절한다. 비타민 A가 결핍된 동물의 배아는 제대로 발달하지 못해 기관의 분화가 일어나지 못하므로 기형 혹은 사산으로 이어질 수 있다.
그밖에도 비타민 A는 정자 형성, 면역반응, 식욕 및 성장 등 생리적 과정에 필수적이고 이러한 역할 대부분이 세포분화와 직 간접적으로 관련되는 것이다.
레티노익산(RA)은 단순히 확산이나 레티놀 결합 단백질 (RBP: retinol binding proteins)과의 결합에 의하여 레티놀(비타민 A에서 변환되어 세포로 들어간다.
세포로 들어간 레티노익산은 세포내에서 다시 세포성 레티놀 결합 단백질(CRBP: cellular retinol binding proteins)과 재결합한다. 이렇게 세포성 레티놀 결합 단백질과 결합하는 즉시 레티노익산은 대사(metabolize)되어 조면 소포체에 위치한 사이토크롬 P450에 의하여 산화한다. 선택적으로 레티노익산(혹은 이성체들)은 세포 핵내로 들어가서 레티노익산 수용체(RARs: retinoic acid receptor)나 혹은 레티노이드 X 수용체(RXRs: retinoid X receptor)와 결합한다.
이러한 수용체들의 이합(dimerization) (예를들면 RAR/RfR 이성이합체 형성이나 혹은 RXR/RXR 동종이합체 형성)에 의하여 레티노익 활성형 수용체(RA-activated receptors)는 특이적인 DNA 단편 레티노익산 반응요소(RARE: retinoic acid response element)에 고도의 친화성을 보여 mRNA전사에 영향을 미친다.
mRNA 조절로 인하여 다양한 현상이 나타날 수 있다. 전환성장인자 베타(transforming growth factor- ) 발현의 증가, 오니틴 탈카복실기효소 활성(ornithine decarboxflase activity) 감소, 트랜스글루타미네이즈(transglutaminase) 활성 증가(이것은 프로그램된 세포사와 연관되어 있다)를 포함한다.
RAR : RXR 이종이합체(heterodimer)는 DR2 또는 DR5 형태의 레티노익산 반응 요소(RARE: retinoic acid element)가 포함된 프로모토 부위의 DNA 모티브에 결합하고 RAR 동종이합체는 DRI 반응요소(RXRE: LDRI responsive element)가 포함된 부위에 반응함으로써 목표 유전자를 활성화한다.
이렇게 전사된 mRNA로부터 만들어진 단백질은 다른 유전자들의 발현을 조절한다.
요컨대 레티노이드는 암세포의 분화를 유도하여 암세포를 치료하는 데 응용될 수 있다. 레티노이드를 사용하는 다른 메커니즘으로 anti-AP*-selective latinoid는 수용체의 전사요소(transcriptional factor)인 AP-1의 기능을 방해하여 세포의 성장을 억제하는 것이다.

다시 말하면 레티노이드의 기능은 암세포 성장억제와 세포의 분화를 유도하는 것이다.
그 외에도 레티노이드는 인터페론  와 같이 사용하면 신생혈관형성을 억제하여 영양 공급을 차단함으로써 암세포를 없앨 수 있다. 다른 보고에 의하면 레티노이드 단독으로도 신생혈관형성(angiogensis)을 억제하는 효과가 있다고 한다.
또 여러 논문에서 모든 변환 레티노이드(all-trans retuloic acid)는 급성기 백혈병 환자에서 분리한 HL 60 세포를 분화한다고 지적하였다. 또한 선택적으로 레티노이드(retinoids)는 핵내로 전달하는 단백 카이네이즈 의존성 사이클릭 AMP (ryclic AMP dependent protein kinase)의 능력을 변형시킬 수 있다.


2) 비타민 D

비타민 D는 점막세포에서 칼슘 흡수에 필요한 단백질을 합성하고 세포막의 유동성을 증가시켜 칼슘과 인이 쉽게 세포막을 통과할 수 있게 한다.

비타민 D는 스테로이드 호르몬과 같은 방식으로 작용한다. 세포막을 통과한 스테로이드성 비타민은 세포내 수용체와 결합한다. 이렇게 형성된 스테로이드-수용체 복합체는 핵으로 가서 염색체와 결합하여 칼슘과 인의 수송에 관여하는 단백질의 mRNA를 만든 후 세포질로 이동한다. 다시 말해 칼슘과 인의 흉수와 재흡수에 관여하는 단백질합성 속도를 증가시킨다.
비타민 D는 이외에도 면역조절세포, 상피세포, 악성종양세포 등 다양한 세포의 증식과 분화 조절에 관여한다. 1,25-디히드록시 비타민 D[1,25-(OH)2-D]에 대한 수용체가 심장, 췌장, 피부, 면역계 세포 등 신체의 거의 모든 세포에 존재하므로 근력발달, 면역, 상피세포의 분화와 성숙에도 관여한다고 보고되었다.
세포의 분화과정에서 특정 유전자가 발현되어 각 조직의 궁극적인 기능을 결정하는 단백질을 만드는데, 비타민 D를 섭취함으로써 유방암, 결장암, 전립선암의 발생을 줄일 수 있었다.
프롤락틴(prolactin), 칼시토닌(calcnin)을 포함한 호르몬의 합성은 전사단계에서 조절된다. 이러한 조절도 칼슘이온효과로 이루어진다.
케라틴 형성의 각질세포 분화나 인슐린 분비에도 비타민 D가 중요한 역할을 한다.
최근 비타민 D 유도체[1, 25-(OH)2-16, 23Z-diene-26, 27-bishomo-19-nor-D3]가 유방암 세포의 한 종류인 MCF-7에 미치는 영향을 연구한 결과, 세포 주기에서 GO기-Gl기의 수가증가하고 S기의 수는 감소하여 독성이 약한 효과적인 항암제로서의 역할이 기대된다고 한다.

요약하면 비타민 A, D유도체로 암세포의 분화를 유도하면 세포주기가 더 이상 진행되지 않아 암의 증식을 멈출 수 있다.