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미생물수용체 : Toll like receptor tlr
신호전달
- 감각세포 : Receptor 종류
- 신경세포 : 전기신호, 신경전달물질, 호르몬
- 감각연합 : 신호증폭
- 7TM : G protein
- 6TM : 온각
- RTK
Toll-like receptors (TLRs) are a class of proteins that play a key role in the innate immune system as well as the digestive system. They are single, membrane-spanning, non-catalytic receptors that recognize structurally conserved molecules derived from microbes. Once these microbes have breached physical barriers such as the skin or intestinal tract mucosa, they are recognized by TLRs, which activate immune cell responses.
They receive their name from their similarity to the protein coded by the Toll gene identified in Drosophila in 1985 by Christiane Nüsslein-Volhard.[1] The gene in question, when mutated, makes the Drosophila flies look unusual. The researchers were so surprised that they spontaneously shouted out in German "Das ist ja toll!" which translates as "That's great!".
Toll-like receptor(TLR)는 type I transmembrane signaling molecule로 innate immune system을 담당하는 세포에서 주로 발현되어 있다. 이 세포에서 TLR은 미생물의 특이적인 구조를 인식해서 면역 반응을 일으키는 신호를 전달한다. Toll은 원래 초파리의 발생과정에 관여하는 유전자로 처음 클론닝이 되었으나, 이 후 연구를 통하여 초파리의 innate immune response에도 관여한다는 사실이 알려졌다.[1] 그 예로, 곰팡이나 박테리아 감염 시 Toll이 antifungal peptide 인 drosomycin이나
attacin의 발현을 유도한다는 사실이 밝혀졌다 [2, 3]. 이런 새로운 연구결과를 바탕으로 포유류에서도 Toll과 유사성을 가지는 유전자를 찾게 되었고, 그 결과 1997년에 최초로 사람에서 Toll-like receptor 를 클론닝 하게 되었으며, 그 후 지금까지 총 13종류의 TLR유전자가 발견되어 TLR family를 이루고 있다. [4, 5]
TLR family에 속하는 분자는 일반적으로 extracellular region에 leucine-rich repeat(LRR) motif가 있고 IL-1 수용체와 비슷한 cytoplasmic domain이 존재한다. TLR은 extracellular domain을 통해서 pathogen-associated molecular patterns(PAMPs)나 microorganism-associated molecular patterns(MAMPs)를 인식하며 그 결과 innate immune 세포에서 염증성 세포 활성화를 유도하게 된다.[6]
TLR이 밝혀진 이래로 TLR에 결합하는 PAMPs를 찾는 노력이 계속되어왔으며, 지금까지 TLR10, TLR12, TLR13 을 제외하고 각각 하나 이상의 ligand가 밝혀졌다. TLR1과 TLR2는 박테리아의 mycobacterial lipoprotein과 triacylated lipopeptide를 인지하며, TLR2는 효모의 세포 벽 구성요소인 zymosan, gram-positive bacteria의 peptidoglucan(PGN)과 lipoteichoic acid(LTA)를 인지한다.[7] 그리고 TLR1이나 TLR6와 함께 작용하여 glycosylphosphatidyl inositol-linked protein을 인
지하기도 한다. [8-10] TLR3은 RNA virus의 증식 중에 생기는 double-stranded RNA와 dsRNA의 analogue인 polyinosinic-polycytidylic acid (polyI:C)를 인지하는 것으로 알려져 있다.[11] TLR4는 gram-negative bacteria의 세포 막에 발현되는 lipopolysaccharide(LPS)의 수용체로 작용하며, TLR5는 Listeria monocytogens의 flagellin protein에 결합한다.[12, 13] TLR7과 TLR8은 virus에 감염된 세포에서 발견되는 GU-rich single-stranded RNA(ssRNA)에 대한 수용체로서 작용하며, TLR9는 bacteria와 virus DNA의 unmethylated CpG sequence motif와 결합하여 염증성 정보를 전달한다. [14, 15] 마지막으로, 생쥐의 TLR11은 uropathogenic E. Coli나 Toxoplasma gondii의 profilin-like protein과 같은 uropathogenic bacteria에 대한 수용체로 밝혀 졌다.[16-18] 흥미롭게도, TLR가 위의 PAMPs 뿐만이 아니라 endogenous molecule의 수용체로 작용할 수 있다는 사실이 최근 보고되었다. 한 예로, TLR4는 heat shock protein (hsp)60과 같은 내재적 단백질 (endogenous protein)에 대한 수용체로서 작용하며, fibrinogen, fibronectin extra domain A, soluble heparan sulfate, lung surfactant protein A, beta-defensin, hyalnuronal fragment, high mobility group box-1 protein 같은 다른 여러 내재적 분자도 인식한다는 것이 여러 논문을 통하여 보고되었다.[19-26] 이런 내재적 분자들은 조직 손상이 있을 때 염증 반응을 일으키는 것으로 알려져 있는데, 이러한 사실을 미루어 볼 때 TLR 분자가 조직손상 시 염증반응에도 관여하리라 짐작된다. [27, 28] 이러한 TLR4의 내재적 리간드 중에서 hsp와 high mobility group box-1 protein은 TLR2과도 결합하는 것으로 알려져 있으며, 또한 TLR3는 mRNA나 hairpin structure의 RNA를 인식하는 것으로 보고되었다.[26, 29, 30, 31]
TLRs on glial cells
TLR expression on microglia
TLR expression on astrocytes
TLR expression on other cell types in the nervous system
흥미롭게도 신경병증성 통증 모델 외, 다른 여타의 퇴행성 신경질환에서TLR이 glial cells에 발현한다는 보고가 있다.
Pilocarpine에 의 한 seizure model에 서 는 TLR2가 neurodegeneration과 demyelination area에서 과발현되어 있고, 마찬가지로 TLR9는 amyloid plaques 근처 microglia에서 발견되었다. [62, 63] Neuroblastoma cell line인 SH-SY5Y에서 TLR3를 자극시켰을 때 Tau protein의 인산화가 증가한다는 사실이 보고되었다. [53] 이러한 연구보고들은 TLR3 와TLR9가 AD환자의 뇌에서 microgila 활성화에 기여할 가능성을 제시한다.
말초신경 손상에 의한 Wallerian degeneration 중에 관찰되는 슈반세포 활성화에도 TLR가 기여한다. Karanth는 TLR4의 중화항체를 사용해서, TLR4가 손상된 신경에 의한 슈반세포 활성화에 기여할 지 모른다는 가능성을 제시하였다
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