면역질환 : 패혈증

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면역질환 : 패혈증

면역도 부작용이 있다 : 면역력은 생명력이다
- 동맥경화 : 염증반응
- 면역 억제제 : 장수 약물
- 면역염증 : 혈액형, 혈액의 응고
- 비만 : 면역의 반란
- 위생가설,  항체부족 : A형 간염등 선진국병은 증가하고
- 면역 : 유방암 전이 촉진
- 노인이 폐렴으로 죽는 이유

패혈증과 패혈증성 쇼크

[네이버 지식백과] 패혈증과 패혈증성 쇼크 (해부 병태생리로 이해하는 SIM 통합내과학 2 : 감염, 2013. 4. 15., 도서출판 정담)

감염으로 인해 전신에 심각한 증상을 나타내는 병태를 패혈증(sepsis)이라 하며, 여기에 순환부전(혈압저하)이 동반되면 패혈증성 쇼크(septic shock)라고 한다. 병원체 유래의 물질이 면역계를 자극해 전신성 염증반응을 일으키는 것인데, 이 때문에 원인 병원체의 종류는 달라도 공통적인 전신증상이 나타난다. 패혈증에서는 감염증상 및 심각한 전신증상이 나타나는데 고체온(＞38°C) 또는 저체온(＜36°C), 빠른맥(빈맥, ＞90회/분), 빠른호흡(＞24회/분 또는, PaCO2＜32mmHg) 등이 있다. 심내막염(판막증)이나 유치 카테터가 원인 감염병소가 되는 경우가 많다. 한편, 패혈증성 쇼크에서는 패혈증 외에 순환기능상실이 일어나는데 초기에는 모세혈관확장과 투과성 항진에 의한 혈압저하가 일어난다. 그 보상으로서 심박출량이 증가하기 때문에, 사지가 따뜻한 warm shock(hyperdynamic state) 상태가 된다. 그러나 진행되면 보상기능이 충분히 작용하지 못해 심박출량이 감소해서 cold shock(hypodynamic state)가 되고, 혈압이 저하되어 장기순환기능상실이 악화된다. 패혈증은 예전에는 ‘균혈증(bacteremia, 혈액 속에 균이 유입된 상태)에 증상을 동반한 것’이라는 개념으로 알려져 왔다. 그러나 최근에는 ‘병원체(세균을 포함)의 감염이 초래하는 고시토카인혈증에 의한 전신염증’이라고 밝혀져, 지금은 SIRS(systemic inflammatory response syndrome)라는 개념으로 취급되고 있다.


체내 내독소로 인해 발생하는 패혈증

패혈증은 미생물에 감염되어 심각한 염증 반응이 나타나는 질병이다. 다른 병으로 인해 면역력이 약해진 신체에 나타나는 경우가 많아 그 심각성에 비해 주목을 덜 받아왔다. 실제로는 암보다 사망률도 높다. 항생제로 박테리아를 죽여도 그 외막 표면의 내독소*(lipopolysaccharide, LPS)는 몸 속에 남는다. LPS가 면역 세포 표면의 수용체에 붙어서 선천성 면역 반응을 활성화하고, 이 선천성 면역 반응이 과하면 패혈증에 걸리게 된다. 따라서, 완치를 위해서는 체내의 LPS 전달 경로를 차단해야 하는데, 워낙  급성으로 나타나는 질병인 만큼 지금까지 구체적인 메커니즘을 밝히지 못했다.
박테리아의 세포벽 구성 성분은 인간이나 동물의 체내에서 가장 먼저 인지역할을 하는 부분으로서 면역반응 연구에 필수적으로 요구된다. 그람음성균의 대표적인 면역 활성 요소인 lipopolysaccharide(LPS)는 세포 표면을 구성하는 물질로서 병원성 세균과 진핵생물간의
상호작용에 아주 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 LPS는 동물과 인간 뿐 아니라 초파리나 식물에 이르기까지 방어기전을 연구하기 위하여 사용되어지는 중요한 물질이다. LPS 연구에서 찾아볼 수 있는 재미있는 이론 중 하나는 LPS가 세균 자신의 보호를 위하여 사용되어진다는 것인데 독성 물질이 세균 내부로 들어오는 것을 차단함으로써 자신의 생명을 지킨다는 것이다. 동물모델이나 인간에서 LPS로 인한 패혈증의 발생 기전은 잘 알려져 있는데 LPS는 lipid A와 여러 다당류로 구성되어 극미량으로도 강력한 면역활성을 유도하며, 체내에서 LPS-binding protein (LBP) 및 CD14 수용체와 결합한 후 toll-like receptor (TLR)4를 활성화시켜 interferon (IFN)-β를 생성한다 (Yun 등, 2006). IFN-β는 세포수용체와 결합하여 STAT1을 인산화시키고, inducible nitric oxide synthase (iNOS)의 생산을 유도하여 결국 nitric oxide (NO)를 생성하여 혈관세포의 myosin phosphatase와 potassium channel을 활성화시킴으로써 혈관을 확장시킨다. NO 발생 억제제 투여 시 패혈증이 감소되고, iNOS가 결핍된 생쥐는 LPS를 주입해도 쇼크가 잘 오지 않는 것으로 보아 NO는 패혈증 쇼크와 밀접한 연관이 있음을 나타내고, 패혈증의 발생 원인으로 생각된다
(Han 등, 2006).
그람양성균은 LPS가 없으며 주요 패혈증 원인임에도 불구하고 그 발생기전이 밝혀지지 않았는데 그람양성균 세포벽 성분으로 LPS처럼 fatty acid로 구성된 lipid 부분과 여러 다당류가 포함된 lipoteichoic acid (LTA)가 오래전부터 패혈성 쇼크의 유발물질로 알려져 왔다.
그러나 그람양성균 패혈증의 대부분을 차지하는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과 폐렴쌍구균 (Streptococcus pneumoniae)에서 LTA에 대한 면역반응 연구가 전 세계 연구자들끼리 일치하지 않아 그람양성균에 의한 패혈성 쇼크(septic shock)의 기전은 큰 논쟁거리로 남아있는 상황이다. 이처럼 그람양성균에 의한 패혈증 쇼크의 연구에서 결과가 일치하지 않고 많은 발전을 하지 못했던 이유는 순도 높고 완전한 구조를 갖는 LTA를 확보할 수없었기 때문이다. 최근 연구결과에 따르면 대부분의 연구자들이 구입하여 사용한 Sigma 제품의 S. aureus의 LTA는 보통 50여 개에 이르는 반복성 구조내의 D-alanine 잔기도 대부분 훼손되어 면역반응에서 많은 차이를 나타낸 것이 확인되었다 (표 1, Morath 등, 2002).

3) 다당류 항원의 주요 면역반응
미생물 감염에 의한 면역반응은 선천성면역 (innate immunity)와 획득면역 (acquired immunity)로 구분된다. 획득면역이 항원에 대한 특이성이 높고 체내에 침입한 미생물들을 매우 효율적으로 제거할 수 있는 반면 제대로 작용하기까지 시간이 필요하다는 단점이 있다. 이에 반해, 선천성면역은 미생물 감염 초기에 일정 양식의 항원군 (PAMP; pathogen-associated molecular pattern)을 인지하여 침입한 미생물을 제거하는 동시에,
획득면역을 효율적으로 유발시키는 매개체로서의 기능을 담당한다. 다당류 항원, LTA 및 LPS는 이 PAMP에 해당하는 일반적인 항원으로 toll-like receptor (TLR)을 통해 면역반응이 유발된다는 사실이 최근 밝혀지면서 면역반응에 대한 연구가 활성화 되게 되었다. 즉, LTA와 LPS는 binding protein 또는 carrier protein와 결합을 하여 TLR을 활성화 시키고, TNF-α와 같은 염증유발 싸이토카인 발현을 유도한다. 더욱이, 박테리아 감염이 심각할 경우, 면역세포의 과민 반응으로 독성이 심한 염증인자(inflammatory factors)들이 과 분비되고, 여러 장기에 치명적인 손상을 가져와 환자를 사망에 이르게 하는 패혈증 증후군(sepsis syndrome)에 LPS와 LTA가 결정적인 역할을 한다고 알려지면서, 그 작용기작의 명확한 규명이 중요한 과제로 인식되고 있다.

패혈증 면역기전 찾았다
[인터뷰] 정두현 서울대 의과대학 의과학과 교수

여름철이 다가오면서 패혈증에 대한 주의보가 곳곳에서 가동되고 있다. 최근에는 충남 보령시가 해수 온도 상승으로 비브리오 패혈증에 대한 경고를 내리기도 했다. 비브리오 패혈증은 패혈증의 종류 중 하나로 갑작스러운 발열과 오한, 구토와 설사 등을 동반하며 36시간 이내에 사지에 부종과 반상출혈, 궤양과 괴사 등의 증상을 수반한다.
이처럼 패혈증은 감염 등에 의한 면역반응을 보이는 것으로, 염증반응이 과다하면 발생하는 질병이다. 무엇보다 무서운 것은 치사율이 70% 이른다는 점으로, 전 세계적으로 패혈증으로 사망한 환자만 1일 1천500명 이상이지만 특별한 치료제가 없어 아직까지 중요 의료 과제로 남아 있는 실정이다. 이런 가운데 국내 연구진이 패혈증의 원인이 되는 면역기전을 찾아내 주목을 받고 있다. 서울대 의과학과 정두현 교수 연구팀이 면역 단백질의 신호전달에 의한 패혈증 기작을 규명한 것이다.

“인체에 염증성 반응이 유도돼 심장박동이 증가하고 혈압이 낮아지거나 저체온증 혹은 고체온증 등의 증상을 수반하는 경우를 전신성 염증 반응 증후군이라고 정의합니다. 여기에 미생물이 감염되어 전신성 염증 반응을 일으키는 경우는 패혈증이라고 하죠. 인체에 세균이 감염되면 우리 몸은 감염된 세균을 인식해 다양한 면역반응이 유도될 수 있도록 합니다. 그래야 감염으로부터 생체를 방어할 수 있으니까요. 이때 인체 내에서 감염에 대한 면역반응이 적절히 이뤄지지 않으면 패혈증이 발생하게 되는 것입니다. 전 세계적으로 패혈증은 심각한 병리현상을 수반하지만, 아직 특별한 치료제가 개발되지 않아 난감한 상황이에요. 때문에 우리 연구팀은 이에 대한 기전을 밝히기로 한 것이죠.”

정두현 교수팀은 이번 연구를 통해 선천성 면역단백질의 하나인 NOD2를 중심으로 패혈증의 발병 기작과 치료연구를 진행했다. 침입한 세균의 일부 패턴을 인식해 신호를 전달함으로써, 세포 내 면역 반응을 유도하는 단백질인 NOD2가 단순 감염 시 몸을 보호하는 것과 달리 패혈증이 발생하면 오히려 이를 악화시킨다는 사실을 발견한 것이다.
“NOD2 신호전달을 억제하면 패혈증 증상을 억제하고 생존율을 높일 수 있습니다. 실제로 NOD2가 제거된 생쥐의 경우 패혈증 유도 시 열흘 동안 살아 있었지만 NOD2가 존재하는 정상 생쥐는 이틀 내에 사망했어요. 왜 그런지 고민하고 연구하던 차에, NOD2가 혈액응고와 관련된 염증성 물질의 생성을 촉진한다는 것을 발견할 수 있었죠. 때문에 패혈증이 악화됐던 것입니다.”
정 교수팀은 패혈증이 유도된 생쥐의 면역세포인 호중구(好中球, 백혈구의 일종으로 침입한 이물질이나 세균을 소화하는 식세포)에서 NOD2에 의해 면역반응을 조절하는 싸이토카인(세포에서 분비되는 면역조절 물질로 염증을 유도하거나 억제한다) 분비가 현저히 증가하는 것을 확인했다.

“이번 연구는 특정 싸이토카인 또는 염증성 물질을 직접적으로 조절하지 않고 패혈증 초반에 세균 감염을 인식하는 NOD2의 기능을 알아낸 것에 큰 의미가 있습니다. 이로써 패혈증 초기부터 말기까지 과도한 면역 염증반응을 억제할 수 있는 기작을 규명했기 때문이죠. 더불어 해당 연구가 NOD2 신호 전달에 따른 패혈증의 병인을 규명한 것에 그치지 않고, 더 나아가 NOD2 신호전달 억제 물질을 마우스에 주입해 패혈증에 의한 생존율 증가를 확인한 것 역시 큰 특징입니다. 이러한 연구 결과는 앞으로 NOD2 신호전달을 억제할 수 있는 물질을 개발하는 데 도움을 줄 것입니다. 더불어 패혈증 치료법과 악제 개발에 중요한 기반 정보를 제공할 수 있는 추가적 장점이 있겠지요.”

패혈증이 전 세계적으로 중요한 과제로 부상되고 있는 만큼 기존 학계에서도 이에 대한 연구는 꾸준히 진행돼 왔다. 그 방법은 감염에 따른 과도한 면역반응으로 세포와 조직이 손상되는 초기 패혈증에서 염증성 물질 자체를 억제하는 것이었다. 하지만 이러한 접근은 체내의 면역반응을 저하시켜 오히려 세균 번식의 증가가 유도됐고, 이에 따라 2차 감염이 유발되곤 했다.

“이러한 기존의 연구 방법은 다른 싸이토카인들의 분비를 증가시킴으로써 오히려 패혈증을 악화시키는 결과가 초래됩니다. 따라서 패혈증 초기의 과도한 면역반응을 억제하며 동시에 세균에 대한 면역력을 저하시키지 않는 치료법의 개발이 필요한 실정이었죠.”

그동안 학계에는 패혈증에서 세균을 인지해 염증세포에 신호를 전달하는 선천성 단백질인 NOD2의 기능이 알려지지 않았고 해당 단백질이 패혈증 치료법 개발에 어떤 효과를 미칠지 연구된 바가 없었다.

“이번 연구는 기능적으로 NOD2 단백질이 패혈증 병인에 중요하게 작용하고 NOD2를 통한 신호를 억제하는 전략이 패혈증 치료에 효과적으로 작용할 가능성을 시사했습니다. 또한 패혈증 치료에 있어 특정 싸이토카인을 억제시키고자 하는 전략이 아닌, 패혈증 초기에 세균을 인지해 염증세포에 신호를 전달하는 NOD2 단백질의 신호전달을 억제하는 전략을 사용했죠. 이를 통해 지금의 연구결과를 얻을 수 있었습니다.”

정두현 교수가 이 연구에 매진하게 된 계기는 치사율이 70%에 이르는 패혈증 질환과 관련해 어떠한 치료제도 없는 현실을 직시하면서다. 그는 “하루에만도 전 세계적으로 1천500명에 육박하는 사람들이 사망하지만, 아직까지 특별한 치료제가 없다는 게 심각하다고 생각했다”며 연구에 몰입한 이유를 언급했다.
“최근 들어 선천성 면역계의 기능에 대한 관심이 증가하면서 이에 대한 연구가 많이 진행되고 있어요. 선천성 면역계를 구성하는 여러 단백질 중에서 세균 일부를 인지하는 단백질이 세균 감염에 연관된 패혈증 병인에 중요한 역할을 할 것이라고 생각했죠. 따라서 세균 감염을 인지하는 선천성 면역 단백질 중에서 다양한 세균을 인지하는 NOD2를 주목하게 됐습니다. 그에 따라 패혈증에서 선천성 면역 단백질인 NOD2의 기능을 연구하는 계기가 됐고요.”
마우스를 이용해 패혈증 모델을 사용한 연구에서 정두현 교수는 수량이 제한된 실험용 마우스로 인해 연구기간이 길어지는 난항을 겪었다고 언급했다. 마우스를 관리하는 시설 상황에 따라 실험을 수행할 수 없는 경우가 발생하곤 하는데, 이에 따라 실험 결과를 패혈증 환자에서 이해, 적용하는 데 어려움을 겪었던 것이다.

“이를 위해 패혈증 환자를 진료하는 여러 임상 교수님과 의논했어요. 하지만 연구 결과를 임상에 직접 적용하는 것이 쉽지 않다는 것을 확인할 수 있었습니다. 이 부분에 대해서는 계속해서 임상 연구팀과 함께 공동 연구를 통해 해결하고자 합니다.”

정 교수팀의 이번 연구는 현재까지 치료법 개발이 미비했던 패혈증의 병인과 생존율을 조절할 수 있는 면역기전에 대해 중요한 정보를 제공했다는 점에서 그 의의를 인정받고 있다.

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