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Apoptosis 과정 = 세포골격의 분해   

죽음 : 진화의 10대 발명 , 다세포 생물을 가능하게한 근원적 발명이다.
- Apoptosis 역할 : 다세포 생물체의 유지술 renewal, 항상성
- Apoptosis 역할 : 존엄성의 유지  

Apoptosis 과정 : 정교하게 설계된 세포의 자살
-  캐스페이즈(caspase) : 세포자살, 염증   
-  세포 자기포식 autophagy

- 9988234 : 죽음은 천천히 저절로 이루어지는 것이 아니라 삶보다 정교한 메카니즘에 의해 순식간에 존엄하게 이루어지는 경이적인 생명현상이다.

생물체의 기본 단위인 세포가 죽는 방식에는 두가지가 있다. 생체 스스로가 사망선고를 내리고 세포를 죽이는 아폽토시스와 급격한 외부 환경의 변화나 요인에 의해 죽게 되는 괴사가 있다. 이중, 아폽토시스의 과정은 생명체가 태어날 때부터 유전자에 프로그램되어있다는 사실이 밝혀지면서 세포예정사 (programmed cell death)라고도 불린다. 다시 말해서 아폽토시스는 생체의 정상 과정 중 하나로서 태아의 발생시 만약의 사태를 대비해 미리 준비해둔 여분의 세포가 사용되지 않고 남았을 때, 세포가 바이러스에 감염되었을 때, 혹은 DNA의 심한 손상 등으로 정상화가 불가능할 때 일어난다. 이는 생체의 자발적인 반응의 일부이므로 일정한 규칙에 따라 조용히 진행되며 세포막과 핵막이 붕괴되고 세포의 크기가 줄어드는 특징을 가지는데, 크로마틴의 응집과 광범위한 핵구조의 파쇄가 동반된다. 아폽토시스에서는 대개 죽음을 대비하는 시간이 충분히 주어지므로 불필요한 조직은 단계적으로 분해하고 사용 가능한 영양물질들은 이웃 세포들에게 전달되기도 한다. 적절한 시기에 아폽토시스가 일어나지 못하면, 각종 질병이 유발될 수 있으며 세포는 정상적인 상태를 벗어나 암으로 발전할 가능성이 크다. 이에 비해 괴사는 급격한 온도나 삼투압의 변화, 혹은 독성 물질에 의해 격렬하게 세포가 파괴되는 과정으로서 대개는 세포가 터져서 죽게되어 형태상으로도 아폽토시스와 구분된다. 마치 유언장도 남기고 자신의 주위를 잘 정리하고 생을 마감하는 죽음이 아폽토시스에 비유된다면, 교통사고와 같은 불의의 사고로 맞는 죽음은 괴사에 비유할 수 있겠다.

아폽토시스의 존재는 괴사에 비해 비교적 최근에 알려졌으나, 개체발생이나 암을 포함한 다양한 질병과의 연관성에 의해 지난 수년 동안 대단히 활발한 연구가 진행되어왔다. 다양한 종류의 신호들이 세포 표면의 수용체에 결합하여 아폽토시스를 유발할 수 있는데, 가장 잘 알려진 수용체로는 Fas/APO1 (apoptosis inducing protein 1)와 종양괴사인자 수용체 1 (TNFR1, tumor necrosis factor receptor 1)이 있다. 두 가지 경로 모두 다단계의 세포내 신호전달 단계를 거쳐 공통적으로 캐스페이즈 (caspase, ICE-RP, interleukin-converting enzyme related protease)라는 효소를 활성화시킨다. 현재까지 고등동물에서는 10개 이상의 캐스페이즈가 알려져 있고, 일부 캐스페이즈가 다른 캐스페이즈를 활성화하여 연쇄작용을 일으키기도 한다. 캐스페이즈는 단백질 분해 효소의 일종으로서 다양한 효소와 구조단백질들을 분해하여 세포의 죽음을 유도하는 사형집행자의 역할을 담당한다. 캐스페이즈라는 효소군이 정립되기 전에는 각기 다른 이름으로 불리기도 했었는데, 예를 들어 캐스페이즈-3은 야마(Yama: 산스크리트어로 죽음의 신), 시피피32(CPP32), 또는 아포페인(Apopain) 등의 여러 가지 이름을 가지고 있었다. 캐스페이즈가 작용하는 기질 중에는 신호전달에 관여하는 각종 단백질인산화효소 (PKC)들과 핵막의 구조를 유지하는데 필요한 라민 등이 포함되어 있다. 라민의 구조가 파괴되면, DNA와 핵의 파괴가 빨라진다. 한편, 일부 캐스페이즈는 세포사 뿐만 아니라 불필요한 단백질을 분해하여 개체를 건강하게 유지하는데도 기여하는 것으로 알려져 있는데, 헌팅턴 병이나 일부 치매의 원인이 캐스페이즈가 제대로 작용을 하지 못하여 나타난다는 보고도 있어, 여전히 캐스페이즈의 또다른 역할을 규명하는 연구는 뜨겁게 진행되고 있다.

알려진 두 아폽토시스 경로 중, Fas를 거치는 세포사가 TNF의 경우보다 훨씬 더 빠르게 일어나는데, Fas 리간드가 세포표면의 Fas와 결합하면 통상의 긴 신호전달 효소계를 거치지 않고 바로 ICE (caspase 1) 또는 ICE 유사효소들을 활성화하기 때문이다. TNF에 의한 신호는 TNF 수용체를 포함한 몇 단계의 신호를 거쳐 NF-kB를 활성화하는데, 정상상태에서 NF-kB는 억제단백질인 I-kB와 결합하고 있다. I-kB 키나제에 의해 I-kB가 인산화되면 I-kB가 NF-kB로부터 분리되어, NF-kB는 핵속으로 들어가서 아폽토시스와 관련된 유전자를 발현시키는 전사인자로 작용한다. 한편, 이 두 경로는 위의 신호 전달계와는 별도로 sphingomyelinase를 활성화시켜 ceramide 형성을 촉진하고, JNK/SAPK 경로를 통해 아폽토시스를 일어키기도 한다.

아폽토시스와 관련된 중요한 단백질로는 p53과 bcl-2가 거론되고 있는데, p53은 오랫동안 핵심적인 종양억제단백질로 간주되어왔다. DNA에 손상이 있으면 세포는 G1 단계에서 세포주기의 진행을 멈추게 되고 DNA 수선을 하게되는데, 이 때 수선이 성공적이지 않으면 p53이 아폽토시스를 일으킨다. p53의 작용이 제대로 일으나지 않으면 세포는 죽지않고 암으로 발전될 가능성이 커지는 것으로 알려져 있다. p53 작용에 대해서는 여러 가지 설명이 있지만 그 중 한 가지 경로는 p53이 산화-환원에 관계된 유전인자를 활성화하고, 이들 유전인자로부터 만들어진 생성물들이 반응성이 강한 산소를 발생하게 되고, 그 결과 산화과정에 의하여 세포의 미토콘드리아 구성물질들이 분해됨으로서 세포가 죽음에 이르게 되는 것이다. 이렇게 p53은 암화될 가능성이 있는 세포들을 미리 제거하는 기능을 담당하는 수호천사같은 단백질이다. 재미있게도 최근의 연구 결과 (Nature 2002, 415, 45)에 의하면 p53이 활성화되면 암이 걸릴 확률은 낮아지지만 노화는 촉진된다고 한다. 노화라는 현상이 암으로부터 개체를 보호하기 위한 과정에서 생기는 부작용이라는 얘기일까.  
알려진 많은 항암제들이 아폽토시스를 유발하여 암세포를 공격하는데, 항암제에 저항을 가진 세포들은 bcl-2의 발현을 증가시킨다는 증거가 발견되어 bcl-2는 아폽토시스를 억제하는 단백질로 보인다.



Glutamic acid 세포자살의 신호물질이기도 하다 암은 노쇄한 세포가 세포자살의 명령을 따르지 않는 현상이다. 글루탐산 수용체의 이상은  뇌졸증이나 파킨슨병으로 뇌 세포에 충분한 양의 산소와 포도당이 공급되지 못하면 글루탐산 수용체가 과도하게 활성화되면서 글루탐산에 의한 흥분 독성이 나타난다. 자칫하면 신경 세포가 사멸되는 심각한 일이 벌어진다. 그러나 단순히 글루탐산을 많이 먹는다고 그런 일이 일어나는 것은 아니다. 뇌는 매우 투과성이 제한되었다. 글루탐산은 친수성물질로 세포막을 임으로 통과할 수 없다. 뇌에서 일어나는 글루탐산의 변동은 우리가 먹는 글루탐산량과 관계가 거의 없다. 우리몸의 콜레스테롤이 우리가 먹는 콜레스테롤의 양과 20%정도는 상관이 있는 것과도 차이가 난다.

Death Receptors
Death receptors are cell surface receptors that transmit apoptotic signals initiated by specific ligands such as Fas ligand, TNF alpha and TRAIL. They play an important role in apoptosis and can activate a caspase cascade within seconds of ligand binding. Induction of apoptosis via this mechanism is therefore very rapid.

Mitochondria and Capase



Cleavage
Caspase가 다량 분출되어 세포골격이 분해된다