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차단성 : 혈액-뇌 장벽(BBB : blood-brain barrier)
막투과성
- 혈액-뇌 장벽(BBB : blood-brain barrier)
- 태반 장벽(placental barrier)
(글 : 이정모 과학칼럼니스트)
동물의 혈관에 파란 잉크를 주사하면 온몸에 파란색이 퍼질까? 이런 궁금증은 이미 100년 전에도 있었고 당시 사람들은 ‘트리판 블루’라는 염색약을 혈관에 넣어 실험해 봤다. 예상대로 온몸에 파란색이 퍼졌다. 그런데 예외가 있었다. 뇌와 척수에는 파란색이 퍼지지 않은 것이다. 왜 이런 현상이 일어날까? 모든 피는 심장의 좌심실에서 나와 온몸을 돌고 다시 심장의 우심방으로 들어간다. 그리고 우심방의 피는 우심실을 거쳐 허파에서 가스 교환을 하고 다시 좌심방으로 들어간다. 사람에게 심장이 하나뿐이고, 피가 똑같다면 결론은 하나뿐이다. 뇌와 척수에 파란 염색약을 막아주는 장치가 있다고 생각할 수밖에 없다. 이를 ‘혈액-뇌 장벽’(Blood-Brain-Barrier, BBB)이라고 부른다.
혈액이 온몸을 도는 까닭은 세포에 산소, 양분, 호르몬과 같은 물질을 공급하고, 세포반응 과정에서 생긴 부산물을 폐기할 장소로 옮겨주기 위해서다. 그렇다고 해서 혈관과 세포 사이에 무슨 연결파이프가 있는 건 아니다. 모세혈관을 이루고 있는 내피세포 사이에는 작은 틈이 있어 혈관과 세포 사이에 물질이 드나든다. 뇌는 우리 몸에서 산소와 양분을 가장 많이 소비하는 기관이다. 심장에서 뿜어나온 혈액 중 20%는 곧바로 뇌로 올라갈 정도. 그런데 뇌에 있는 모세혈관에서 스며나온 혈액은 신경세포와 직접 접촉할 수 없다. 뇌에는 아교세포(glia cell)라는 세포가 매우 조밀하게 혈관을 둘러싸 혈액이 통과하지 못하게 막기 때문이다. 이것이 BBB다.
혈액과 ‘뇌척수액’ 간의 물질교환을 제한하는 ‘혈액-뇌척수액 장벽’(Blood-CSF-Barrier)도 넓은 의미로 BBB라고 볼 수 있다. 뇌척수액이란 뇌와 척수가 잠겨 있는 투명한 액체로 뇌와 척수의 신경세포들은 뇌척수액과 직접 맞닿아 산소와 양분을 공급받는다. 전체 양은 150ml 정도로 혈액과 뇌척수액은 끊임없이 순환된다. 혈액이 뇌척수액으로, 뇌척수액이 혈액으로 바뀔 때 물질은 선택적으로 이동한다. BBB가 물질 이동을 제한하기 때문이다. BBB을 구성하는 물질은 대부분 인지질(phospholipid)로 돼 있기 때문에 지용성 물질은 통과하나 수용성 물질은 대부분 통과하지 못한다.
그럼 수용성이면서 뇌에 꼭 필요한 물질은 어떻게 할까? 뇌에도 양분이 필요하기 때문에 포도당과 같은 물질을 이동시키는 수단이 존재해야 한다. 뇌에는 BBB가 매우 약해서 물질이 뇌세포로 자유롭게 드나드는 부위가 있다. 대부분 뇌의 한 가운데 집중돼 있는데, 이를 ‘뇌실주위기관’(circumventricular organ)이라고 한다. 뇌는 뇌실주위기관을 통해 혈액의 성분을 검사해 필요한 물질만 선별적으로 통과시킨다. 송과선, 뇌하수체 등이 뇌실주위기관에 속한다.
뇌의 혈관 구조는 왜 이렇게 복잡할까? 뇌는 수많은 신경세포들이 복잡한 네트워크를 이루며 기억, 학습, 언어, 사고와 같은 현상을 조절하는 중추이기 때문이다. 뇌의 신경세포가 손상되면 정상 생활이 불가능해지고 질병에 걸려 생명을 잃을 수도 있다. 따라서 다소 비용이 들더라도 혈액에서 세균이나 병원균이 빠져나오지 못하도록 BBB가 있는 것이다. 그러나 BBB는 완벽한 장치가 아니다. 아기는 BBB가 완성되지 않은 채로 태어나고, 높은 혈압, 저주파와 방사선 또는 감염에 의해 뇌혈관장벽이 열리기도 한다. 알코올, 니코틴 등이나 마약으로 분류하는 헤로인, 코카인 등도 BBB를 뚫고 뇌 속으로 쉽게 들어간다. 심지어 뇌염 바이러스나 광견병 바이러스도 BBB를 통과해 질병을 일으킬 수 있다. 생존을 위해 만들어진 BBB가 오히려 생존에 방해가 되는 경우도 있다. 예를 들어 종양이 생기면 약물로 치료해야 하지만 뇌에 생긴 종양은 약물로 치료할 수 없다. BBB가 약물이 전달되지 못하게 막기 때문이다. 따라서 BBB를 뚫고 뇌 속까지 약물을 전달하는 방법은 오랫동안 과학자들의 숙제였다.
지난 6월 한양대 이상경 교수와 삼천리 제약의 정경은, 김문희 연구원이 참여한 국제연구진이 BBB를 뚫고 약물을 투여하는 방법을 찾아내 ‘네이처’에 발표했다. 이들은 광견병 바이러스가 BBB를 통과한다는 사실에 착안해 광견병 바이러스에서 BBB를 통과하는 ‘RVG 단백질’을 찾아냈다. 앞으로 이 연구결과를 응용하면 치매 등의 뇌질환 치료에 큰 도움이 될 것으로 보인다. MRI 촬영을 위해 사용하는 조영제도 BBB를 통과하지 못해 뇌 조직을 영상화하기 힘들었는데 이 문제도 해결됐다. 지난 5월 서울대 현택환 교수팀과 성균관대 이정희 교수팀은 공동으로 BBB를 뚫고 뇌 속까지 들어가는 ‘산화망간 나노입자를 활용한 MRI 조영제’를 개발해 국제화학저널인 ‘안게반드케 헤미’에 발표했다. 새 조영제는 단기적으로는 뇌연구 분야에 획기적인 연구방법을 제공할 것으로 예상된다.
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또한 BBB는 구조적 확산 장애물이면서 용질(solutes)이 세포막을 건너는 것을 막는 효율적이고 기능적인 장벽이 된다. 뇌의 모세관 내피 세포 신진대사 활성이 높고 유출(efflux) 시스템이 매우 효과적이어서 뇌에서 용질을 활발하게 제거해 혈류로 되돌아가게 할 수 있기 때문에 뇌를 잠재적으로 해가 될 수 있는 내생적·외생적(endo-·exogenous) 제제들로부터 보호할 수 있는 것이다. 하지만 이 때문에 효과적인 신경치료제 개발은 어렵기 마련이다. 당, 아미노산, 비타민 및 핵산과 같은 다양한 필수 수용성 영양분을 뇌에 적절히 공급하는 것은 BBB에서 발현되는 다수의 특정 수송체 매개 내부로의 전달 메커니즘을 통해 이뤄지게 된다.
중추신경계(CNS) 약물전달은 보통 잠재적 약물후보의 뇌 투과력이 낮아 제한을 받는다. 고유한 장벽 특성으로 인해 BBB는 잠재적 신경치료제를 뇌 실질조직으로 전달하는 데에 큰 어려움을 준다. CNS 치료제로 개발된 저분자 약물의 약 2%, 단백질 및 펩티드 의약품의 0.1% 이하만이 뇌에서 치료 집중도에 도달하는 것으로 추정되고 있다. 약물학적으로 활성을 지닌 약물 다수는 ▷상대적으로 작은 분자량 ▷적절한 지질친화력 ▷중성 혹은 전하를 띠지 않는 성질 ▷낮은 수소결합 잠재력 ▷충분하게 높은 비결합 혈장 단편 등과 같은 최적 약물과 유사한 특성이 부족해 개발 초기에 실패하는 경향이 있다. 이러한 특성들은 BBB의 단단하게 결합해 있는 모세관 내피 세포를 거쳐 수동 세포횡단 확산(diffusion)을 이루는데 모두 필수적이다.
지질화
수동확산은 여전히 뇌로 통하는 선호되는 경로이기 때문에 초기에는 약물을 극도로 지질 친화적이 되게 하거나 약물에서 좀 더 지질친화적인 전구약물을 유도하는 시도들이 집중적으로 이루어졌다. 몰핀(morphine)의 디아세틸화된 형태인 헤로인(heroin)과 같은 매우 성공적 사례가 나타나 기술적 측면에서 이러한 방식이 기대를 받았다. 헤로인은 더욱 지질 친화적이었기 때문에 몰핀보다 1백 배 이상 효과적으로 BBB를 통과한다. 하지만 다수의 경우는 보다 지질친화적인 성분이 뇌에 진입한다고 해서 변화가 발생하는 것은 아니다. 말초조직으로의 분배가 증가하고 혈장단백질 결합이 증가하게 돼 약물이나 전구약물의 혈장 집중도가 감소하기 때문이다.
포도장은 소화 흡수된 후 상당량이 혈관을 통해 여러 세포에 전달된다
MSG는 뇌로 가기는 커녕 소장에서 대부분 소비되어 버린다
설혹 흡수되지 않고 뇌 혈관 까지 가더라도 흡수되지 않는다
뇌문맥에서 차단되기 때문이다
그래서 노인에게 글루탐산을 보충해 주어도 그렇게 탁월한 효과를 보이지 않는다
