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콜레스테롤 검사 그게 최선인가? ApoB

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콜레스테롤 검사: 그게 최선인가? 확실한가?
의학약학  양병찬 (2017-12-11 09:22)
ApoB는 '콜레스테롤을 가득 싣고 혈류를 순환하는 입자의 수'를 나타내는데, 일부 연구자들은 ApoB가 '콜레스테롤의 절대수준'보다 동맥에 대한 위협을 더 잘 나타내는 지표라고 믿고 있다.

"다음 번 병원에서 검사를 받을 때, 의사는 어쩌면 당신의 삶을 위태롭게 할 수 있는 실수를 범할지도 모른다"라고 캐나다 맥길 대학교의 앨런 스나이더맨 박사(심장학)는 주장한다. 그는 대부분의 의사들이 '잘못된 심장병위험 검사' 오더를 내릴 거라고 생각하는데, 그가 말하는 '잘못된 심장병위험 검사'란 표준 콜레스테롤 검사, 즉 「저밀도지단백(LDL: low-density lipoprotein) 콜레스테롤」 또는 「비고밀도지단백(non-HDL: non-high density lipoprotein) 콜레스테롤」을 측정하는 검사를 말한다. 그렇다면 스나이더맨 박사가 생각하는 '올바른 검사'란 무엇일까? 그것은 「아포지단백 B(apoB: apolipoprotein B)」이라고 알려진 혈액단백질 수치를 측정하는 저렴한 검사다.

ApoB는 '콜레스테롤을 가득 싣고 혈류를 순환하는 입자의 수'를 나타내는데, 일부 연구자들은 ApoB가 '콜레스테롤의 절대수준'보다 동맥에 대한 위협을 더 잘 나타내는 지표라고 믿고 있다. "20달러에 불과한 apoB 검사를 일상적으로 받을 경우, '콜레스테롤 강하요법의 혜택을 볼 수 있는 환자'들을 수백만 명 더 확인할 수 있으며, 그에 더하여 많은 환자들로 하여금 불필요한 치료를 받지 않게 할 수 있다"는 것이 스나이더맨의 지론이다. "20달러짜리 apoB 검사를 이용하여 심장병을 좀 더 정확하게 진단하고 좀 더 효과적으로 치료할 수 있다고 생각해 보라. 괜찮지 않은가?"라고 그는 반문한다.

스나이더맨과 한 무리의 다른 과학자들은 수년 동안 apoB를 적극적으로 지지해 왔지만, 최근 실시된 유전학 연구와 임상 데이터 재분석 결과들이 그들의 자신감을 드높이고 있다. 예컨대, 지난달 캘리포니아 주 애너하임에서 열린 미국심장학회(AHA: American Heart Association) 모임에서, 스나이더맨은 국민건강영양조사(NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey)에 대한 재검토 결과를 발표했다. 그 내용을 간단히 정리하면, "apoB 수치가 다르지만 non-HDL 콜레스테롤 수치가 똑같은 사람들을 비교해본 결과, apoB 측정의 중요성이 명확히 드러났다"는 것이다.

그의 발표내용을 구체적으로 살펴보면 정신이 번쩍 든다: "apoB 수치가 가장 높은 사람들은 가장 낮은 사람들보다 심장마비, 뇌졸중, 기타 심혈관발작을 경험할 가능성이 높은데, 향후 15년 동안 그로 인해 고통 받을 미국인의 수는 총 300만 명으로 추산되지만, 기존의 콜레스테롤 검사로는 그들을 확인할 수 없다." 펜실베이니아 의대의 대니얼 레이더 박사(지질학)는 이렇게 거들었다. "그렇다면 'LDL 콜레스테롤이 심혈관위험 측정의 최선인가?'라는 질문에 대한 답변은 'No'임이 분명해졌다."

그러나 많은 과학자들은 스나이더의 의견에 동의하지 않는다. "apoB의 예측력이 LDL 콜레스테롤보다 그다지 우월하지 않음을 입증한 증거들이 많다"라고 텍사스 대학교 사우스웨스텐 의대의 스콧 그런디 박사(콜레스테롤 연구자)는 말한다. 그는 수많은 심장학 케어(cardiology care) 지침을 만드는 데 관여한 인물인데, 임상적 관행을 바꿀 경우 혼란이 가중될 것으로 예상된다. 심장병위험 표준지침은 apoB를 과소평가하거나 배제하고 있으며, 의사들이 치료대상 환자들을 결정하는 알고리즘에는 apoB가 포함되어 있지 않기 때문이다.

ApoB의 지지자들은 자신들의 정당성을 입증할 수 있는 새로운 기회를 잡았다. (연구자들과 의사들로 이루어진) 한 위원회가 미국심장병학회(ACC: American College of Cardiology)와 AHA가 공동으로 발표하는 영향력 있는 「콜레스테롤 치료 권고」를 개정하고 있는데, 내년이면 그 결과가 나올 것으로 보인다. "유럽에서도 그와 비슷한 논의가 이루어지고 있지만, 2~3년 내에 새로운 버전이 나오기는 힘들 것으로 보인다"라고 영국 케임브리지 대학교의 브라이언 페렌스 박사(심장학, 유전역학)는 말했다. 페렌스 박사는 그 논의에 참여하고 있다.

왜 apoB인가?

내년에 발표되는 개정판에서 apoB가 콜레스테롤을 대체할 거라고 예상하는 사람은 아무도 없지만, apoB의 지지자들은 자신들에게 유리한 과학적 증거가 늘어나고 있다고 말한다. 콜레스테롤은 많은 종류의 '단백질을 포함하는 입자'를 통해 혈액 속을 순항하는데, 그중에는 HDLs, LDLs, VLDLs가 포함된다. 그러다가 특정 입자들(예: LDLs, VLDLs)이 혈류를 떠나 동맥 내벽에 달라붙으면 죽상동맥경화증(atherosclerosis)이 발생할 수 있다. 이러한 위험의 지표 중에서 가장 널리 알려진 것은 총콜레스테롤(total cholesterol) 수준이지만, HLD이 예방효과를 가진 것으로 밝혀진 후에는 LDL 콜레스테롤이 벤치마크가 되었다. 그런데 일부 의사들은 한 걸음 더 나아가 non-HDL 콜레스테롤, 즉 LDL과 VLDL를 비롯한 복수의 콜레스테롤 유형을 포괄하는 지표를 사용한다.

그러나 이 모든 지표들은 '콜레스테롤을 운반하는 입자의 수'보다 '혈액 속의 지질량'을 나타낸다. 그와 대조적으로 apoB는 콜레스테롤 운반입자의 풍부함을 직접적으로 나타낸다. 왜냐하면 LDL이나 VLDL 입자에는 단백질 한 카피가 포함되어 있기 때문이다.


"물론 apoB의 지지자들조차 LDL 콜레스테롤의 실적이 상당히 좋다는 점을 인정한다. LDL 콜레스테롤은 환자의 심혈관질환 발병위험을 85%의 확률로 비교적 정확히 예측하기 때문이다. 그러나 문제는 실패할 확률이 15%라는 것이다"라고 페렌스 박사는 말한다.

(1) 임상연구

2009년의 연구에서는, 심장마비로 병원에 입원한 환자 중 약 절반이 정상 또는 낮은 수준의 LDL을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서 LDL 측정에만 의존할 경우, 의사들은 '치료를 요하는 환자들'을 간과할 위험을 부담하게 된다. 설사 환자에게 콜레스테롤 강하제를 투여하더라도, 더욱 철두철미한 치료방법이 요구될 수 있다.

문제는 거기서 끝나는 게 아니다. "위험할 정도로 높은 수준의 LDL 콜레스테롤을 보유한 환자들 중에서도, 일부는 치료가 불필요할 수도 있다"라고 스나이더맨 박사는 말한다. 그러므로 감별력이 좀 더 우수한 심혈관위험 검사가 개발되면, 불필요한 콜레스테롤 강하제 복용으로 인한 부작용을 줄이고 치료비도 절약할 수 있을 것이다. "콜레스테롤 강하제인 스타틴의 가격도 높은 편이지만, 스타틴으로 불충분할 때 투여되는 신약(예: PCSK9 저해제)의 경우에는 연간 약제비가 수만 달러에 이를 수 있다"라고 스나이더맨 박사는 지적한다.

"LDL 콜레스테롤 측정에서 apoB 측정으로 갈아탈 경우 진단의 효과가 향상될 수 있는데, 그 이유는 apoB가 심혈관질환의 메커니즘을 더 잘 반영하기 때문이다"라고 스나이더맨 박사는 말한다. "관련된 증거에 따르면, 유해물질은 'LDL 입자에 포함된 콜레스테롤'이 아니라 'LDL 입자 그 자체'인 것으로 보인다"라고 레이더 박사는 말한다. 즉, 더 많은 입자가 환자의 혈관을 통과할수록, 더 많은 입자가 동맥 내벽에 달라붙어 심혈관질환의 발병위험이 높아진다는 것이다. 물론 LDL 콜레스테롤과 apoB는 뒤얽혀있으므로, 상당수 환자들의 경우에는 두 가지 수치가 동일한 판정으로 이어진다. 그러나 하나의 입자가 포함하는 콜레스테롤의 양은 다양할 수 있다. 따라서 '커다란 입자가 거의 없는 환자'나' 작은 입자가 매우 많은 환자'들의 경우, LDL 콜레스테롤 수준이 오판을 초래할 수 있다.

(2) 임상연구 데이터 재분석: 프래밍엄 심장연구, NHANES

현행 치료제 중에는 apoB 수치만 선별적으로 낮추는 약물이 없으므로, '콜레스테롤의 전반적 강하 효과'에서 'apoB의 강하 효과'를 가려내기가 어렵다. 그러나 2015년에 발표된 한 논문에서, 스나이더맨 박사와 동료들은 유명한 프래밍엄 심장연구(Framingham Heart Study; 약 70년간에 걸쳐 심혈관질환의 원인을 탐구한 연구)의 데이터를 재분석했다. 그 결과, 20년 이상 생존할 확률이 가장 높은 환자들은 apoB와 non-HDL 콜레스테롤이 낮은 것으로 나타났다. 그러나 생존확율이 가장 낮은 환자들은 non-HDL 콜레스테롤이 낮아도 apoB가 높은 것으로 나타났다. 그와 마찬가지로, 이번 AHA 모임에서 스나이더맨 박사가 발표한 NHANES의 데이터 재평가 결과에서도, apoB가 non-HDL보다 우수한 심장질환 예측지표인 것으로 드러났다.

(3) 콜레스테롤 대사에 관여하는 유전자 연구

apoB의 중요성을 시사한 또 하나의 사례로는, 특정 형질에 영향을 미치는 유전자변이를 찾아내기 위해 실시된 대규모 유전학 연구가 있다. 페렌스 박사가 이끄는 연구진은 지난 9월 《미국의사협회지(JAMA)》에 기고한 논문에서, 콜레스테롤 대사에 관여하는 두 유전자(CEPT, HMGCR)에 일어난 변이의 영향력을 해부했다(참고 1).

연구진은 10만 명 이상의 환자들에게서 수집한 데이터를 분석하여, "CEPT 효소(CEPT가 코딩하는 효소)의 저활동성 버전(sluggish version)을 가진 환자들은 활동성 버전(vigrous version)을 가진 환자들에 비해, apoB와 LDL 콜레스테롤이 감소하며 심혈관위기(예: 심장마비, 뇌졸중)를 겪을 가능성이 낮다"는 결론을 얻었다. 그러나 HMGCR 효소의 저활동성 버전을 보유한 환자들을 분석한 결과 뜻밖의 차이가 나타났다. 이 환자들은 LDL 콜레스테롤이 더욱 감소했는데도 불구하고, apoB 수준(그리고 심혈관위험)은 그만큼 감소하지 않은 것으로 나타난 것이다. 이러한 불일치(apoB와 LDL 콜레스테롤의 불일치)는 'apoB를 낮출 경우 LDL 콜레스테롤를 낮추는 것보다 더 큰 보호효과를 얻을 수 있음'을 시사한다"라고 페렌스 박사는 말한다.

"이제 윤곽이 뚜렷해졌다. 전체적인 증거는 aopB의 손을 들어주고 있다. 설사 LDL 콜레스테롤이 조절되더라도, apoB는 심혈관질환의 위험을 확인하는 중요한 지표일 수 있다"라고 존스홉킨스 의대의 세스 마틴 박사(예방심장학)는 말한다.

현황과 전망

그러나 apoB의 이득이 혼란을 초래할 만한 가치가 있을까? "의료의 최전선에 서있는 '가련한 1차 진료 의사(primary care doctor)'는 apoB와 non-HDL 콜레스테롤에 왈가왈부하기를 원하지 않는다"라고 아이오와 대학교의 제니퍼 로빈슨 박사(예방심장학, 역학)는 말한다. "정보가 너무 많아도 탈이다. 왜냐고? 너무 많은 정보를 제공받을 경우, 환자들은 그 정보를 무시하기 때문이다." 그녀는 2013년에 발표된 현행 「ACC/AHA 권고」의 초안을 작성한 위원회의 부위원장이었다.

ACC/AHA 위원회에 참석했던 콜라라도 의대의 로버트 에켈 박사도 로빈슨 박사의 의견에 동의한다. "나는 apoB가 의료현장을 확 바꿀 거라고 생각하지 않아요"라고 그는 말한다.

상당수의 apoB 지지자들은 마지못해 고개를 끄덕인다. "LDL 콜레스테롤이 일상적 의료에 너무 깊이 뿌리박혀 있어, 가까운 시일 내에 뭔가가 바뀌기는 어려울 것 같아요. 섣불리 apoB 이야기를 꺼냈다, 괜히 긁어 부스럼을 만들지도 몰라요"라고 스나이더 박사는 말한다.

그러나 미래에 표준지침이 바뀌어 apoB의 진단적 가치(diagnostic value)가 강조되고, 그에 따라 제약사들이 apoB를 겨냥하기 시작한다면 상황이 달라질 것이다. 그렇게 되면 의사들도 apoB에 관심을 기울이지 않을 수 없을 거라는 게 페렌스 박사의 생각이다. "지금은' LDL 콜레스테롤정도로도 충분하다'는 생각이 지배적이지만, 개인 맞춤의학(personalized medicine)이 진전됨에 따라 사정이 달라질 걸요?"라고 그는 말한다.


※ 참고문헌
1. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2650886

※ 출처: Mitch Leslie, "To help save the heart, is it time to retire cholesterol tests?",  Science DECEMBER 2017 • VOL 358 ISSUE 6368 (http://www.sciencemag.org/news/2017/12/it-time-retire-cholesterol-tests)