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암에 잘 걸리지 않는 동물

암은 팔자소관, 운7기3
- 암세포 어렵게(?) 자란다
- 암에 잘 안걸리는 동물들
- 장수 DNA : 벌거숭이 두더쥐

코끼리는 왜 암에 잘 안걸릴까?

[출처] 작성자 고든

암은 모든 다세포 동물에서 다 생길 가능성이 있습니다. 다세포 동물의 경우 한 개체가 가진 세포는 분열 횟수에 제한 있습니다. 왜 그런지에 대해서는 아직 100% 이해하지는 못하고 있지만 아무튼 그건 분명한 사실이죠. 그런데 만약 세포가 분열 횟수에 제한없이 무한증식하게 되면 바로 암세포가 됩니다. 제대로 기능하지도 못하는 세포가 정상 세포를 침범하게 되면 결국 사망에 이르는 것이죠.
그런데 여기에 역설이 있습니다. 페토의 역설(Peto's Paradox)이라고 불리는 이 역설은 고래나 코끼리처럼 큰 동물이 암에 잘 걸리지 않는다는 것입니다. 상식적으로 생각할 때 세포가 악성 변화를 할 가능성이 모든 다세포 동물에서 비슷하다면 세포가 많을수록 암에 잘 걸려야 합니다.
동물세포의 크기는 동물마다 비슷하므로 작은 동물보다 큰 동물이 더 많은 세포를 지니고 있습니다. 이를테면 코끼리는 사람보다 100배나 많은 세포를 지닐 수 있습니다. 큰 고래는 이보다 더 많은 세포를 가지고 있습니다.
과학자들은 코끼리 해부를 통해서 암으로 죽은 코끼리가 거의 없다는 사실을 잘 알고 있습니다. 현재까지 연구에 의하면 코끼리의 암 사망률은 4.81% (95% CI, 3.14%-6.49%)에 불과합니다. 이는 훨씬 작고 수명도 짧은 아프리카 야생개(African wild dog)의 8% (95% CI, 0%-16%)에 비해 낮은 것은 물론 일생 중 암에 걸릴 확률이 대략 1/3 정도인 사람과 비교시 엄청나게 작은 확률입니다. 이는 코끼리가 사람만큼 오래 살 뿐 아니라 세포 수가 훨씬 많다는 점을 생각하면 놀라운 일입니다.
따라서 이 메카니즘을 규명하는데 많은 과학자들이 관심을 보였는데, 어쩌면 암 예방과 치료에 결정적인 단서를 발견할지도 모르기 때문입니다.
이전부터 코끼리가 암 발생률이 낮은 이유가 암 억제 유전자 때문이라는 사실은 알려져 있습니다. 예를 들어 암 세포를 억제하는 것으로 알려진 TP53 유전자의 경우 인간이나 다른 동물은 한 개만 있는데, 코끼리는 20개나 가지고 있습니다.
애리조나 대학의 생물학자 카를로 말리(Carlo Maley)는 TP53 유전자가 암 세포 자체의 발생을 억제하기 보다는 이미 생긴 암세포를 효과적으로 제거하는데 도움을 준다는 점을 실험을 통해 증명했습니다. 방사선이나 다른 요인에 의해 DNA가 손상되어 암세포가 생기는 건 동물마다 비슷하지만, 이를 제거하는 방어 기전에 차이가 있다는 것이죠.  
이들은 코끼리의 세포와 정상 인간의 세포, 그리고 유전 질환인 Li-Fraumeni syndrome (LFS, TP53 의 불활성화와 p53 유전자에 이상이 있는 유전 질환)에 걸린 사람의 세포를 이용해서 연구를 진행했습니다. 방사선 조사를 통해서 악성 변화를 한 세포를 (정확히 말하면 lymphocytes) 관찰한 결과 분명하게 TP53 이 많은 순으로 쉽게 세포사(apoptosis)가 발생했습니다.
쉽게 설명하면 TP53 유전자가 많은 코끼리 세포는 세포가 악성 변화를 할 경우 쉽게 사멸하는 반면, 인간의 세포는 그보다 덜 사멸하며 LFS 같은 암에 잘걸리는 유전 질환이 있으면 쉽게 사멸하지 않는다는 것입니다.
아마도 코끼리가 이런 유전적 방어 기전을 가지게 된 것은 거대한 덩치와 긴 수명 때문일 것입니다. 만약 암세포를 제거하는 어떤 특별한 메카니즘이 없다면 이렇게 세포의 수가 많고 수명이 긴 동물은 금방 암에 걸려 죽고 말 것입니다. 이는 발암 억제 메카니즘을 만드는 강력한 진화압으로 작용할 것입니다.
이를 사람에서 바로 적용하기는 어렵겠지만, 아무튼 암이 잘 생기는 유전적인 요인을 밝혀내는 것은 암의 예방 및 조기 발견에 큰 도움이 될 것입니다.   이 연구는 저널 JAMA에 실렸습니다.

좀비 유전자, 코끼리를 암(癌)에서 보호
생명과학  양병찬 (2018-08-17 09:22)

코끼리들은 암에 많이 걸려야 이치에 맞는 것 같다. 그들은 덩치가 어마어마하게 커서, 몸무게가 무려 8톤씩이나 나간다. 그렇게 커다랗게 되려면 많은 세포가 필요하다. 그 세포들은 모두 하나의 수정란에서 비롯되며, 하나의 세포가 분열할 때마다 변이가 생길 가능성이 있는데, 그 변이가 결국에는 암으로 귀결될 수 있다. 그러나 이상하게도, 코끼리들은 덩치가 작은 동물보다 암에 걸릴 확률이 높지 않다. 심지어 일부 연구자들은 그들이 인간보다 암에 덜 걸릴 거라고 제안한다(참고 2). 도대체 그 이유가 뭘까?
이번 주 화요일, 한 연구팀은 그 미스터리에 대한 부분적 해답을 내놓았다. 그 내용인즉, 코끼리는 독특한 태곳적 유전자를 하나 갖고 있는데, 이 유전자가 'DNA가 손상된 세포'들을 공격적으로 제거함으로써 코끼리를 암으로부터 보호해 준다는 것이다(참고 3). 진화과정의 어디쯤에서 그 유전자는 활동을 중단하고 휴면상태에 들어갔는데, 나중에 어찌어찌 부활하여 특별한 유용성을 인정받았다고 한다. 이를테면 한 조각의 좀비 DNA인 셈이다.

"코끼리가 암과 싸우는 방법을 이해하면, 신약개발에 영감을 얻을 수 있을 것이다"라고 《Cell Reports》에 실린 이번 논문의 공저자인 시카고 대학교의 빈센트 J. 린치(진화생물학)는 말했다. "그것은 '암의 발병과정'에 대한 기본적 사항들을 이야기해 준다. 어쩌면 인간의 질병을 치료하는 방법을 이야기해 줄 수도 있다"라고 그는 덧붙였다.

p53

과학자들은 1970년대 이후 '덩치 큰 동물들이 암에 잘 걸리지 않는 이유'를 골똘히 생각해 왔다. 최근 일부 연구자들은 암과 싸우는 기발한 전략을 수립하기 위해, 그런 동물들의 유전자와 세포를 면밀히 검토하기 시작했다. 초기연구 중 일부는 p53이라는 잘 알려진 항암유전자에 주목했다. 그것은 'DNA 손상을 감지하는 단백질'을 코딩하는데, 그 단백질은 DNA의 손상에 반응하여 수많은 다른 유전자들의 스위치를 켠다. 이때 세포는 망가진 유전자를 수리하거나 아얘 자살함으로써, 후손들이 더 많은 변이를 보유할 가능성을 배제하게 된다.
2015년 린치가 이끄는 연구진은, 코끼리가 특이한 p53 유전자를 진화시켰다는 사실을 발견했다. 우리 인간들은 그 유전자를 하나만 갖고 있는데, 코끼리들은 무려 20개씩이나 갖고 있다는 것이었다(참고 4). 한편 유타 대학교의 연구자들도 별도의 연구에서 동일한 사실을 발견했다(참고 5). 두 연구팀은 한 목소리로 "코끼리의 유전체에 우글거리는 p53들이 DNA 손상에 공격적으로 대응한다"고 제안했다. 즉, 고장난 세포를 수리하느라 애쓰기보다는, 손상된 세포의 사멸을 지휘할 뿐이라는 것이다.

LIF6

린치가 이끄는 연구진은 후속연구를 통해 '암과 싸우는 유전자'를 계속 탐색했고, 이번에 또 다른 유전자를 하나 찾아내어 《Cell Reports》에 보고했다. 그것은 LIF6라는 유전자로, 코끼리들만 보유하고 있는 것 같았다. 그들은 다음과 같은 시나리오를 제시했다. "코끼리의 p53 단백질은 DNA 손상에 대응하여 LIF6의 스위치를 켜고, 이 유전자가 생성한 LIF6 단백질은 세포를 파괴한다." 연구진은 실험을 통해, LIF6 단백질이 세포의 미세한 연료생산공장 - 미토콘드리아 속으로 들어가는 것을 확인했다. "LIF6 단백질은 미토콘드리아에 구멍을 뚫어, 그 속의 분자들을 누출시킨다. 그런데 미토콘드리아 속의 분자들은 독성이 있으므로, 세포의 사멸을 초래하게 된다"고 그들은 설명했다.

"그들은 퍼즐에 중요한 조각을 추가했다"라고 유타 대학교 산하 헌츠먼 암연구소의 조슈아 D. 쉬프먼(소아종양학)은 논평했다. 그 역시 코끼리의 암을 다년간 연구해 왔다. 'LIF6가 린치 연구팀이 제안한 대로 작동하는지를 확인하려면 추가실험이 필요하다. 그러나 일단은 매우 그럴 듯해 보인다"라고 그는 덧붙였다.

LIF6의 진화사

심층분석 결과, LIF6는 매우 특이한 진화사를 갖고 있는 것으로 드러났다. 모든 포유류들은 그와 비슷한 유전자를 하나 갖고 있는데, 과학자들은 그것을 간단히 LIF라고 부른다. LIF는 인간의 세포에서 여러 가지 상이한 역할들을 수행하는데, 그중에는 세포 사이에서 신호를 전달하는 일이 포함되어 있다. 그러나 대부분의 포유류들(인간 포함)은 단 하나의 LIF를 갖고 있으며, 유일한 예외는 코끼리와 그 가까운 친척들(예: 바다소)이다. 코끼리의 친척들은 LIF를 여러 개 갖고 있으며, 코끼리는 10개 갖고 있다.
LIF가 여러 개 생겨난 것은, 지금으로부터 8,000여만 년 전 코끼리와 바다소(manatee)의 조상에서 '엉성한 변이'가 일어났기 때문이다. 오리지널 LIF 유전자의 새로운 복사본에는 DNA 신장부(stretch)가 없었는데, 이것은 on/off 스위치로 작용하는 부분이다. 결과적으로, 이 유전자들은 단백질을 만들 수 없는 소위 위유전자(pseudogene)다. (인간은 이러한 '僞유전자'를 수천 카피 보유하고 있다.)
그러나 코끼리의 조상들이 10개의 LIF 유전자를 진화시켰을 때, 뭔가 괄목할 만한 사건이 일어났다. 그 동안 '죽어 있었던 유전자' 중에서 하나가 좀비처럼 부활했는데, 그게 바로 LIF6이었다. 진화사의 어디쯤에서 세포에 일어난 변이가 LIF6 옆에 스위치를 삽입하는 바람에, 그 유전자가 p53에 의해 활성화될 수 있게 된 것이다. 부활한 유전자는 이제 단백질을 만들게 되었는데, 그 역할이 뭔가 새로운 것, 즉 '미토콘드리아를 공격하여 손상된 세포를 살해하는 것'이었다.
LIFG6 유전자가 맨 처음 부활한 때가 언제인지를 알아내기 위해, 연구진은 화석에서 입수한 DNA를 면밀히 분석했다. 마스토돈(Mastodon: 코끼리와 닮은 신생대 3기의 대형 포유동물)과 매머드도 LIF6 유전자를 보유하고 있는 것으로 보아, 연구진은 그들이 '2,600만 년 전 살았던 공통조상'을 현대 코끼리와 공유한다는 결론을 내렸다.
"'LIF6가 부활한 시기'와 '현생코끼리들의 조상이 p53을 추가로 진화시킨 시기'는 일치한다"고 린치는 제안했다. LIF6와 여러 벌의 p53이 결합하여 한층 강화된 '암에 대한 방어체제'를 구축함에 따라, 코끼리는 엄청나게 큰 몸집을 갖게 되었다는 것이다. "코끼리는 p53의 지시에 따르는 새로운 유전자들을 속속 진화시켰을 것이다. 또한 p53과 전혀 별개로 작동하는 항암방법도 진화시켰을 것으로 보인다"라고 린치는 덧붙였다.
"내가 지금까지 발견한 내용은 여기까지다. 코끼리의 유전체 속에는 LIF6와 비슷한 스토리들이 많이 도사리고 있을 것이다. 나는 그것들을 모조리 밝혀내고 싶다"라고 린치는 말했다.

고래는 왜 암에 안 걸리나?

김형근 객원기자다른 기사 보기hgkim54@naver.com


죽음에 이르게 하는 암은 세포의 작용 때문에 생기는 질환이다. 그렇다면 당연히 세포가 많은 대형 포유류에서 암의 발생이 많아야 한다. 그러나 예외가 있다. 고래와 코끼리 같은 포유류는 암에 거의 걸리지 않는다. 왜 그럴까?
예를 들어 밍크 고래(mink whale)는 몸길이가 수컷이 약 8m, 암컷은 9m이고 몸무게는 약 10톤에 달한다. 어마어마한 몸무게다. 그런데 왜 암에 걸리지 않는 걸까? 국립수산과학원(원장 강준석)은 밍크고래 등 대형포유류가 진화를 거치면서 암을 억제해왔다는 연구결과를 밝혔다.
일반적으로 암은 세포분열과정에서 일어나는 돌연변이에 의해 발생한다. 따라서 암 발생 위험은 세포분열이 많이 일어날수록 높다. 이론적으로는 세포의 숫자가 많을수록, 수명이 길수록 암 발생의 위험이 높아진다.
그러나 고래와 코끼리 같은 대형 포유류는 인간보다 1000배 이상에 이를 정도로 세포수가 많다. 그럼에도 불구하고 암에 잘 걸리지 않는다. 이러한 현상을 ‘페토의 역설(Peto’s paradox)’이라고 부른다. 최근까지 관련 연구들이 많이 이루어지고 있다.
동물의 유전체 내에는 짧은 염기서열이 수십 회 가량 반복되어 있는 부분이 있는데 이를 가리켜 ‘초위성체(micro-satellite)’라고 한다. 이 초위성체는 돌연변이가 일어날 확률이 높아 유전체 곳곳에 존재하면서 암을 일으키는 원인이 된다.
수과원 연구팀은 ‘페토의 역설’을 증명하기 위해 초위성체의 양과 암 발생간의 관련성을 확인하기 위해 포유류 31종을 대상으로 몸무게와 유전체 정보를 수집해 암을 유발시키는 초위성체 정보를 분석했다.
포유류 31종의 유전체에서 초위성체 양과 몸무게를 분석한 결과 몸무게가 무거울수록 초위성체 양이 적었고, 포유류의 암 발생과 관련된 대사율과 체온을 적용하더라도 상관관계는 변하지 않았으며, 진화적 거리를 고려한 분석에서도 같은 결과를 얻었다.
예를 들면 사람은 성인 평균체중 65kg을 적용하면 약 60만 개의 초위성체가 있으나, 밍크고래는 몸무게가 5000kg(70배)가 넘는데도 불구하고 초위성체는 약 46만 개(0.8배)였다. 이는 대형 포유류가 진화하면서 돌연변이 발생률이 높은 초위성체의 양을 조절해 암 발생을 효과적으로 억제하고 있는 것으로 연구팀은 밝혔다.
연구팀은 약 5억 년 전 육지에서 바다로 서식지를 옮겨 진화해 온 밍크고래의 유전체에서 유영을 위해 털이 퇴화된 것과 차가운 바닷물에서 저체온증을 해결하고 있는 것을 밝혀냈다.
이 연구를 이끈 생명공학과 박중연 연구팀장은 “밍크고래를 비롯한 대형 포유류들은 진화과정 중 암을 발생시키는 초위성체의 양을 줄여나가면서 생존을 위한 선택적 조절능력을 가지게 되었다”라고 말했다. 이는 사람의 암 발생 연구에도 상당한 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다. 박 팀장과 만나 몇 가지 의문점을 물었다.

 


페이스북       방명록      수정 2018-08-17 / 등록 2017-04-24 / 조회 : 3340 (348)



우리의 건강을 해치는 불량지식이 없는 아름다운 세상을 꿈꾸며 ...  2009.12  최낙언