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글루카곤 Glucagon

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영양소가 체지방으로 되기까지의 과정에서 중요한 열쇠를 쥐고 있는 것은 췌장에서 분비되는 호르몬인 바로 '인슐린'이다.
앞서 언급했듯이 인슐린은 지방의 합성을 촉진하는 호르몬으로써 주목해야 한다. 인슐린은 혈액 중의 혈당치 상승시키는 녹색신호로 췌장에 있는 랑게르한스섬의 베타세포에서 분비된다. 즉 혈액 중의 혈당(포도당)의 농도가 높아지면 식후에 당을 세포로 이동시키는 운전수 역할을 하는 인슐린의 분비도 왕성해 진다. 인슐린의 분비도 왕성해 진다. 인슐린과 관련이 깊은 당질이 체지방으로 되기까지의 경로에서 살펴보면 우선 인슐린이 분비되면 평소는 닫혀 있던 지방세포의 문이 열리고 포도당이 지방세포 내로 갑자기 헤치고 들어갈 수 있게 된다.
지방세포 내로 받아들여진 포도당은 효소의 작용으로 중성지방으로 합성된다. 인슐린은 혈당을 지방세포의 속으로 보내는 것 뿐만 아니라 세포 내에서의 지방 합성을 촉진하는 작용도 있다.
포도당에서 지방으로의 합성은 간에서도 이루어진다. 그리고 간에서 합성된 지방은 초저밀도 지단백(VLDL:Very Low Density Lipoprotenis)으로 일단 혈액 중으로 방출되어져서 심장이나 근육, 지방조직으로 운반되고 지방조직으로 축적되어 체지방이 된다.
인슐린은 혈중 VLDL지방이 심장이나 근육으로 합성을 억제하고 지방 조직의 합성을 활성화하는 작용으로 체지방 축적에 관여하고 있다. 또한 식사로 받아들인 지방이 체지방으로 되는 과정에서도 인슐린이 관여한다. 식사 중의 소화 흡수된 지방은 카일로마이크론(chylomicron)지방으로 되어서 혈중 남겨지고 이때 인슐린은 지방세포로의 합성을 촉진한다.
이런 과정에 관여하는 지단백 분해효소인(lipoprolipase) 혈중지방을 지방산으로 분해하면서 지방세포의 속에서 끌어들이는 역할을 맡고 있다. 인슐린은 지방세포의 지단백분해효소를 활성화하는 한편 심장이나 근육으로의 지단백분해효소의 합성을 억제한다.
이와 같이 지방세포는 인슐린의 영향으로 인해 살쪄 가는 것이다.

지방이 축적되는 메카니즘
저장지방의 원천은 혈중에 있는 지방과 지방조직 그 자체가 탄수화물에서 유래된 포도당에서 합성되는 지방이다. 또한 혈중지방은 음식에서 섭취된 지방이 소화·흡수되어 나타나는 카일로마이크론과 간에서 탄수화물의 포도당과 과당 등에서 합성된 초저밀도지단백(VLDL:Very Low Density Lipoprotein)으로 2 종류가 있다.
이런 혈중지방은 심장과 근육 그리고 지방조직에 흡수되어 심장이나 근육에 흡수된 경우에는 에너지 생산에 사용되어 탄산가스나 물로 분해되지만, 지방조직에 흡수되면 저장지방으로 축적 된다.
어떤 조직에 혈중 지방이 흡수되는 가는 각각의 조직의 모세혈관에 잇는 지단백분해쇼호(lipoprolipase)라고 하는 효소의 기능에 따라 호르몬이 조절된다. 그 중에서 저장 지방의 축적을 촉진하는 것이 인슐린이다.
인슐린은 심장과 근육의 지단백분해효소의 활성을 약하게 하고 반대로 지방의 지단백분해효소의 활성을 증가시킨다. 즉 인슐린의 분비가 활발해지면 지방 조직으로 인한 혈중지방의 흡수가 촉진되어 저장지방이 늘어나게 된다.

인슐린을 방해하는 인자 : 글루카곤
글루카곤은 인슐린의 적수이다. 인슐린과 마찬가지로 췌장에서 분비되는 글루카곤은 비만을 부추기는 활동을 억제한다. 인슐린이 당질 섭취 후에 혈액에 흐르는 지방 분자들을 허리군살 쪽으로 몰고 간다면, 글루카곤은 지방을 지방 저장소에서 분해시켜 에너지로 사용해버린다. 글루카곤은 단백질로 이루어진다.
즉 단백질을 섭취하지 않으면 글루카곤의 분비가 감소하여 지방세포가 우리몸에서 떠나지 않는다는 것이다. 그러므로 무조건 식이제한을 하는 것은 우리 몸을 더 헤치고 체지방의 분해 능력을 떨어 뜨리는 결과를 가져온다.


『네이처』 사설: 저혈당에 빠진 당뇨병 환자의 손쉬운 응급처치 시급하다
의학약학  양병찬 (2017-06-12 09:26)

설사 직접 실행해본 적은 없더라도, 대부분의 사람들은 마우스-투-마우스 인공호흡(mouth-to-mouth resuscitation)이나 흉부압박(chest compression) 심폐소생술에 대해서는 좀 안다. 어떤 사람들은 하임리히 응급법(Heimlich manoeuvre)도 시도할 수 있을 것이다. 그러나 글루카곤 구급법(glucagon rescue)이라는 말은 들어봤나?
위험한 저혈당 상태에 빠진 당뇨병 환자에게, 누군가가 글루카곤이라는 호르몬을 투여해주는 것은 생존 가능성을 가장 높이는 방법이다. 많은 당뇨병 환자들은 인명구조용 글루카곤 구급상자(glucagon rescue kit)를 휴대하고 다니지만, 촌각을 다투는 상황에서 사용하기는 쉽지 않다. 분말을 혼합하여 용액을 만들어, 흔든 다음 피하주사기로 주입해야 하기 때문이다.
노련한 사람들조차 헤매는데, 익숙하지 않은 사람들에게는 번거롭고 긴 지시사항이 시도를 중단시키기에 안성맞춤이다. 일부 미국학교들의 경우, 선생님들에게서 아예 "만약 학생이 저혈당성 혼수상태에 빠진다면, 응급서비스에 전화를 건다"는 서약서를 받아놓았다.
따라서 저혈당증(hypoglycaemia)과 기타 당뇨 합병증에 효과적으로 대처하는 방법을 연구하는 게 시급하다. 때마침 《Nature》에는 그와 관련된 논문이 네 편 실렸다. 언뜻 보면, 이번 연구들은 의료현장과 거리가 먼 연구인 것 같다. 왜냐하면 하드코어 구조생물학 연구들로서, G단백질 연결수용체(G-protein-coupled receptor)의 결정(crystal) 및 냉동전자현미경(cryo-EM: cryo-electron microscopy) 구조를 해명했기 때문이다. 그러나 이번 연구들은 글루카곤 구급법에 대한 통찰력을 향상시키고, 당뇨병이나 비만과 같은 다른 질병들을 치료하는 데도 도움이 될 것으로 보인다.
글루카곤은 체내에 들어가, 저장된 글리코겐(glycogen)이 포도당으로 전환되도록 촉진한다. 그러니까 인슐린과 반대작용을 한다고 보면 된다. 그런데 안정적인 합성인슐린은 의학에서 일상적으로 사용되지만, 글루카곤은 많은 문제를 제기한다. 글루카곤 용액은 순식간에 분해되므로, 글루카곤 구급상자를 다루기 어렵게 만든다. 따라서 글루카곤 용액의 안정성을 향상시켜 구급키트를 간단하게 만들면, 생명을 살리는 효과를 거둘 수 있다. 그러려면 어떻게 해야 할까?
글루카곤은 일련의 생화학 과정을 촉진하여 포도당의 혈중농도를 상승시키는데, 이 과정은 하나의 신호전달 단백질에 크게 의존한다. 그리고 이와 관련된 신호전달 단백질이 하나 더 있는데, 이것은 인슐린을 활성화하여, 과도한 포도당을 제거하게 만든다. 2형당뇨병이 문제를 야기하는 것은, 두 가지 신호전달 단백질의 균형이 파괴되기 때문이다. 그런데 이 두 가지 단백질의 완전한 구조는 지금까지 밝혀지지 않았었다.
두 단백질의 이름은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R: glucagon-like peptide-1 receptor)와 글루카곤수용체(GCGR: glucagon receptor)이다. 두 단백질의 활성화/비활성화는 '혈당의 항상성 유지'와 '인슐린 분비' 과정에서 상반된 역할을 수행하므로, 대사와 식욕을 조절하는 데 도움이 된다. 두 단백질은 펩타이드에 의해 활성화되며, 펩타이드의 작용은 적당한 약물을 이용하여 조정할 수 있다. 그러나 적당한 펩타이드나 소분자약물을 설계하려면, 그 분자들이 결합하는 방법과 위치를 알아야 한다. 그런데 이번 연구에서 결정된 분자구조가 바로 그에 관한 정보를 제공한다. 금상첨화인 것은, 네 건의 연구 중 하나가 마우스를 대상으로 한 연구를 통해, GLP-1R을 활성화시키는 펩타이드 분자를 설계했다는 것이다(A.et al. Nature 546, 254–258; 2017, 참고 1).
두 번째 연구에서는 cryo-EM을 이용하여, G 단백질 신호전달 파트너와 복합체를 이룬 GLP-1R의 활성화된 구조를 해명했다(Y.et al. Nature 546, 248–253; 2017, 참고 2). 이는 수용체가 펩타이드를 가로채 붙잡은 다음, 형체가 뒤틀리면서 신호를 보내는 과정을 보여준다. 마지막으로, 세 번째(G.et al. Nature 546, 312–315; 2017, 참고 3)와 네 번째 연구(H.et al. Nature 546, 259–264; 2017, 참고 4)에서는 GLP-1R와 GCGR이 불활성화된 형태를 보고했는데, 둘 다 천연 호르몬의 상이한 부분에 결합하는 소분자에 의해 불활성화되는 것으로 나타났다. 소분자약물은 펩타이드 호르몬 유사체보다 설계하기가 쉬우므로, GLP-1R과 GCGR의 구조는 포도당의 항상성을 조절하는 새로운 치료법을 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.
사용하기 쉬운 글루카곤 구급상자의 개발은 절실하다. 임상시험에서, 글루카곤 구조키트 사용법을 자녀에게 사용하는 방법을 훈련받은 부모들조차도 글루카곤을 혼합하여 주입하는 데 평균 2.5분 걸리는 것으로 나타났다. 그리고 많은 부모들은 글루카곤은 커녕 신선한 공기만 주입했다고 한다. 그러므로 그들은 도움의 손길이 필요하며, 구조생물학자들은 바로 그런 도움을 제공하려고 노력하고 있다.