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GPCR : 2012 노벨 화학상, 2004 노벨 의학상

- 위키 : G Protein Coupled Receptor

G protein : 역할
1. 감각 Sensory : 후각-400종, 시각-3종,  미각-30여종
2. 신경전달 물질 수용체, Cannabinoid
3. chemokine receptors : 면역, 염증
4. Autonomic nervous system : 혈압, 심장박동, 소화, 포만감
5. Cell density sensing
6. 항상성 조절 (e.g., water balance)
7. 신약 개발의 돌파구 : 약물 작용의 절반

미국의 알프레드 길만과 마틴 로드벨은 G-단백질을 발견한 공로로 1994년 노벨 생리의학상을 수상했다.

현대 신약 개발의 초석 닦은 작업
레프코위츠·코빌카, G-단백질 결합 수용체 연구

2012년 노벨 화학상을 받은 로버트 J. 레프코위츠(Robert J. Lefkowitz·69) 듀크대 교수와 브라이언 K. 코빌카(Brian K. Kobilka·57) 스탠퍼드대 교수의 연구 업적은 'G(구아닌)-단백질 결합 수용체'(G-protein coupled receptors·GPCR)에 관한 것이다.
GPCR은 세포막에 존재하는 일종의 단백질로, 세포의 '센서' 노릇을 한다. 즉 세포 바깥의 환경과 자극을 감지해 세포 내로 신호를 전달하는 물질이다. 사람이 빛, 맛, 냄새 등을 감지하고 아드레날린, 도파민, 세로토닌 등 신경 전달 물질과 호르몬 등 다양한 신호에 우리 몸이 반응하는 것도 GPCR이 신호를 매개해 세포간 상호작용이 가능한 덕택이다.
세포에는 세포막이 있어서 외부의 자극으로부터 스스로를 보호하는 역할을 한다. 일반적으로 신경 전달 물질 등에 의한 자극이 세포 내부로 곧바로 전달되지 않도록 하는 것이 세포막의 기본 역할이다. 즉 외부 자극이 세포 내로 직접 전달되지 않고, 그 대신 세포막에 존재하는 GPCR이 외부 자극에 반응해서 생화학적 반응을 일으키면 그 정보가 세포 내로 전달된다는 것이다. 세포막은 친수성(親水性·hydrophillic) 층과 소수성(疎水性·hydrophobic) 층이 겹겹으로 쌓인 구조로 돼 있어 일반적으로 화학 물질이 통과하기 쉽지 않다.

GPCR은 세포막을 통과할 수 있는 특이한 분자구조를 지니고 있어 세포 내·외부의 정보 전달을 맡을 수 있다. GPCR이 세포간 생리화학적 상호작용을 매개하는 핵심 역할을 맡고 있기 때문에, 어떤 물질을 이용하면 특정 GPCR을 활성화하고 제어할 수 있는지를 연구하는 것이 현대 약학과 신약 개발의 핵심이 됐다고도 할 수 있다.
현재 시판되고 있는 치료용 약물의 약 절반이 특정한 GPCR을 통해 작용하는 것으로 알려져 있으며, 여기에는 항히스타민, 베타 차단제와 다양한 부류의 정신의학 치료용 약물이 포함돼 있다. 이번에 노벨상을 받은 두 사람은 GPCR 연구 분야의 초석을 놓고 이를 발전시키는 데 평생을 바친 과학자들이다.
이들의 연구 이전에는 세포가 어떤 방식으로 외부 자극을 감지하는지 제대로 알려져 있지 않았다. 예를 들어 아드레날린과 같은 호르몬이 인체에 매우 강력한 영향을 지니고 있다는 사실은 경험적으로 알려져 있었고, 이런 호르몬에 반응하는 수용체가 세포에 있을 것이라는 추측은 있었지만 실제로 그 수용체가 어떤 것이고 어떤 방식으로 작동하는지 규명하지는 못했었다는 얘기다. 이 문제를 해결하는 실마리를 발견한 인물이 레프코위츠 교수다.

그는 1968년부터 방사성 동위원소를 이용해 세포에 어떤 수용체가 있는지 찾아 내는 작업을 시작했고, 그 결과 아드레날린을 포함해 몇 가지 호르몬의 수용체가 어떤 것인지 밝혀 낼 수 있었다. 레프코위츠 교수 연구팀은 코빌카 교수가 1980년대에 박사후 연구원으로 합류하면서 더 큰 성과를 올렸다. 코빌카 교수는 방대한 인간의 유전정보 중 구체적으로 어떤 유전자가 '베타-아드레날린성 수용체(beta-adrenergic receptor)'라는 특정한 호르몬 수용체와 연관이 있는지 밝히는 작업에 착수했는데, 그 결과 이것이 빛을 받아들이는 로돕신 수용체와 유사한 구조를 지니고 있음을 밝혀 냈다. 레프코위츠 교수와 코빌카 교수는 이후 추가 연구를 통해 이와 유사한 구조를 지닌 단백질 수용체들이 많이 있다는 사실을 규명하고 그 구조를 밝힘으로써 GPCR 연구의 토대를 마련했다. 오늘날 GPCR은 인체에 존재하는 것만 따져도 800개 이상이 알려져 있다.

이는 매우 중요한 업적이어서 이 두 사람이 노벨상을 언젠가는 받으리라는 관측이 우세했다. 특히 코빌카 교수는 2011년에 베타-아드레날린성 수용체가 호르몬에 의해 활성화되면서 세포 내부로 신호를 보내는 순간을 사진으로 생생하게 포착해 발표함으로써 이런 전망을 더욱 공고히 했다. 다만 이들이 생리·의학상이 아니라 화학상을 받은 점은 다소 의외로 받아들여지고 있다. 류성언 한양대 공대 화공생명공학부 교수는 "GPCR에 관한 연구는 현대 신약 개발에 매우 중요한 역할을 하고 있는데 이 분야의 초석을 놓은 인물이 레프코위츠 교수와 코빌카 교수"라고 평가했다.
지난해 말까지 3년간 스탠퍼드대의 코빌카 교수 연구팀에 있었던 정가영 성균관대 약대 교수는 "(코빌카) 교수의 평생 소원이 GPCR의 구조를 밝히는 것이었는데 2007년 X레이를 통해 GPCR의 구조를 보는 기술을 개발한 뒤에도 꾸준히 연구를 해 왔다"며 "언젠가는 노벨상을 받을 줄 알았지만, 이렇게 빨리 받을 줄은 몰랐다"고 말했다 (연합뉴스)

GPCR : 2004 노벨의학상

후각도 GPCR이 센서다

스웨덴 카롤린스카 의대 노벨상선정위원회는  인간이 냄새를 어떻게 감지하고 기억하는지를 밝혀 낸 공로로 미국의 리처드 액설 교수(58)와 린다 벅 박사(57·여)를 올해 노벨의학상 공동수상자로 선정했다고 발표했다. 위원회는 “이들의 연구로 인간의 감각 중 가장 오랫동안 수수께끼로 남아 있던 후각의 비밀이 밝혀졌다”고 선정 이유를 밝혔다.

액설 박사와 벅 박사는 오랫동안 과학의 영역이라기보다는 감성과 정서의 영역에 있던 후각이라는 감각을 과학의 영역으로 끌어낸 사람들입니다. 냄새란 앞에서도 말했듯이 휘발성이 있는 화학 분자들이 공기를 타고 떠다니다가 호흡기로 들어오면, 코 안쪽의 점막에 있는 후각 수용기들을 자극해서, 이 자극들을 인식한 후각 수용체들이 뇌의 후각영역에 있는 후각 망울에 신호를 전달해 그 종류를 구별하는 과정입니다.
  
  인간의 경우 코 점막에는 약 1천 종류의 유전자에 의해 형성된 후각수용체들이 5백만 개 정도 존재합니다. 액설 박사와 벅 박사는 인간에게 1천 가지 종류의 후각수용체가 존재한다는 사실을, 그리고 1종류의 후각수용체각 각각 2-3가지의 냄새를 구별할 수 있다는 것을 알아내어 1991년 저명한 과학잡지 '셀(Cell)'에 발표한 바 있습니다.(논문 원제: A Novel Multigene Family May Encode Odorant Receptors: A Molecular Basis for Odor Recognition, Linda Buck and Richard Axel, Cell, Vol 65, 175-187, 5 April 1991, http://www.cell.com/content/article/fulltext?uid=PIIS0092867491020019)
  
  생명체에게 있어서 냄새를 인지한다는 것은 결국 각종 화학물질들은 인식하고 구별할 줄 안다는 것으로 이는 생존, 특히 섭취 가능한 먹이를 인식하는 가장 기본적인 방법이기 때문에 매우 중요합니다. (이 점에서 후각과 미각은 기본적으로는 같은 개념입니다. 미각은 고등동물들에게 나타나는 감각이기 때문에, 하등동물의 경우 화학물질을 인식하는 능력을 후각이라고 생각하면 됩니다.)  
인간의 후각 매커니즘을 살펴보면, 인간의 코 안쪽 점막에는 1천 가지 종류의 후각 수용체가 약 5백만 개 정도 퍼져 있습니다. 공기 중에 떠다니던 화학물질들이 인간의 들숨을 타고 코 안으로 들어오면 후각 수용체에 달라붙게 됩니다. 이때 화학물질과 수용체 사이는 마치 열쇠와 자물쇠 구조와 같아서 어떤 화학물질이 어떤 수용체에 달라붙을지는 그 화학물질과 수용체의 구조(예를 들어 ★ 모양의 화학물질은 ☆모양의 구멍이 뚫린 수용체에만 달라붙을 수 있다고 생각하면 됩니다)에 달려있습니다.  
  이렇게 하나의 화학물질이 특정한 수용체에 달라붙게 되면, 후각수용체는 활성화되어 후구(olfactory bulb)에 신호를 전달하게 됩니다. 후기는 대뇌의 앞쪽 아랫부분에 위치하는 납작한 타원체 모양의 기관입니다. 인간의 경우 길이 약 11mm 정도로 전체 뇌에서 차지하는 부분이 매우 적지만, 쥐 등의 하등동물의 경우 이 후구 부분이 상당히 발달해 있답니다. 이 후구는 여러 개의 층상구조로 되어 있는데, 후각 수용체에서 온 신호는 후구의 사구체(glomerulus)부분으로 모여서 다시 대뇌로 전달됩니다. 그리고 대뇌에서 이 신호를 받아 냄새를 인식하고 어떤 냄새인지 구별하는 역할을 하는 것이지요.  
  위의 두 박사는 이 과정의 매커니즘을 규명하고, 인간의 유전자를 조사해 인간에게는 약 1천여 개의 후각 유전자를 가지고 있어서, 1천 가지 종류의 후각 수용체를 만들 수 있다는 것을 밝혀냈던 것입니다. 그러나, 인간은 실제로는 이보다 더 많은(약 3천~1만 가지) 종류의 냄새를 인식할 수 있답니다.  
  그리하여, 인간의 후각 유전자는 1개가 2~3가지의 냄새를 맡을 수 있으며(예를 들면 □ 모양의 구멍 안에, ■ 모양 뿐 아니라, ▤, ▥, ▨ 모양도 들어갈 수 있다는 뜻입니다), 2~3개의 후각 유전자가 연합한 것은 또다른 냄새로 인식될 수도 있기 때문에 유전자의 종류보다 훨씬 더 많은 냄새를 인식할 수 있다는 것입니다. 리차드 액설 박사와 린다 벅 박사는 평생을 이 연구를 위해 바쳤으며, 삶의 질에 매우 중요한 역할을 하는 후각의 매커니즘을 밝혀 취맹(냄새를 맡지 못하는 사람)의 원인과 치료방법을 가능케 하는 역할을 했기 때문에 노벨상 위원회는 그들에게 기꺼이 노벨상의 영예를 안긴 것입니다.  
  인간이 두 발로 서서 걷게 되면서, 코가 땅 위에서 떨어진 만큼 인간의 후각도 쇠퇴했습니다. 이후에 연구된 바에 따르면, 이 1천개의 후각 유전자 중 실제로 기능하는 것은 3백75개 정도이며, 나머지는 기능이 퇴화된 것으로 알려져 있습니다. 인간은 시각이 매우 발달하면서 많은 정보를 시각에 의존하고 있기 때문에 상대적으로 후각의 기능이 퇴화된 것으로 추측하고 있습니다만, 그렇다고 해서 후각이 중요하지 않은 것은 아닙니다. 예를 들어 뭔가 좋지 않은 냄새-음식물 쓰레기나 곰팡내 등-가 나면 하루 종일 기분이 나쁘고 집중할 수 없는 경험들은 해보았을 거예요. 그리고 요즘 들어 후각은 우리가 미처 인식하지 못할 뿐, 우리 삶의 많은 것을 결정하는 역할을 한다는 보고가 나오고 있답니다. (이은희 전문위원 )