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장수 : 불로초(장수 약물)

- 소식小食이 현재까지 입증된 유일한 방법 ?
- 리파마이신
- 댑슨 Dapsone
- 벌거숭이 두더쥐
- 최강의 생물 물곰



알파케토글루타르산, 꼬마선충의 수명 50% 연장시켜

(바이오/의료계 핫뉴스) 새로운 수명연장 물질 발견
일부 건강기능식품에 들어 있는 알파케토글루타르산(α-ketoglutarate)이 꼬마선충(C. elegans)의 수명을 50% 연장하는 것으로 밝혀졌답니다. 고등학교 생물시간이나, 대학교 생화학 시간의 기억을 더듬어 보면, 알파케토글루타르산은 TCA 회로(tricarboxylic acid cycle)의 구성요소입니다. 이번 연구에서 알파케토글루타르산은 ATP 합성효소(ATP synthase)를 저해하는 것으로 밝혀졌는데, 이 효소를 차단하면 ATP 생성이 줄어들어, 신체의 에너지 생성이 줄어든답니다.
따라서 알파케토글루타르산을 이용하여 에너지 생성을 저해하면 칼로리 제한과 동일한 효과를 거둘 수 있으며, 결국 "굶는 고통 없이 수명을 연장할 수 있다"는 이야기가 됩니다.
최근 혈액 속에 들어 있는 단백질(GDF11)이 수명을 연장하는 것으로 밝혀짐에 따라, 수명을 연장하는 것으로 밝혀진 화합물은 라파마이신, GDF11, 알파케토글루타르산, 이렇게 세 가지로 늘어나게 되었습니다.

성장분화인자 11: growth differentiation factor 11

하버드 대학교에서 줄기세포를 연구하는 에이미 웨이저스 교수는 "이번 연구는 `인체 내에는 천연 회춘인자(rejuvenation factor)가 존재하며, 나이가 들어감에 따라 감소해 간다`는 사실을 최초로 증명했다. 이 회춘인자는 다양한 조직의 노화를 역전시키는 것으로 보인다"고 말했다. 웨이저스 교수는 `회춘인자`를 분리하고 분석하는 연구를 지휘해 왔다.
회춘인자나 젊은 피를 이용하여 노화를 역전시키는 연구는 지난 10년 동안 수행된 일련의 연구결과에 기반을 두고 있다. 과학자들은 두 마리 쥐(젊은 쥐와 늙은 쥐)의 피부를 봉합하여 순환계(circulation systems)를 연결한 다음, 다양한 조직에 나타나는 영향을 연구해 왔다.
스탠퍼드 대학교의 토니 위스-코레이 교수(신경과학)는 "많은 사람들은 우리의 연구를 엽기적인 것으로 받아들였다. 심지어 뱀파이어를 들먹이는 사람들도 있었다"고 술회했다. 그러나 위스-코레이와 웨이저스를 비롯한 몇 명의 과학자들은 `세상 사람들의 불편한 느낌이 흥분으로 바뀔 것`이라고 믿었고, 결국 그들의 믿음은 사실로 밝혀졌다. "이번 연구는 `혈액으로부터 몇 가지 회춘인자를 분리해 낼 수 있으며, 그것들이 전신 조직의 젊음을 되찾게 해 줄 수 있다`는 가능성을 제시했다"고 위스-코레이 교수는 말했다.
그러나 노화방지라는 연구분야는 워낙 들뜬 기대와 과장광고가 난무하는 곳인지라, 일부 과학자들은 `김칫국부터 마시지 말라`고 경계하고 있다. 뉴욕 렌슬러 신경줄기세포연구소의 샐리 템플 박사(신경과학)는  "이번에 발표된 논문들이 흥미로운 사실을 밝혀낸 것은 맞지만, 이제 겨우 시작에 불과하다. 저자들이 제시한 메커니즘이 인간에게도 적용된다면, 임상적으로 큰 시사점을 던지게 될 것이다. 그러나 아직도 많은 의문점이 남아 있으며, 그러한 의문점을 해결하려면 시간이 필요하다"고 말했다.
마우스의 순환계를 연결하는 실험, 즉 병체결합(parabiosis)의 역사는 150년 전으로 거슬러 올라간다. 2000년, 당시 스탠퍼드 대학교의 어빙 웨이스먼 교수와 토머스 랜도 교수의 연구실에서 포스닥 과정을 밟고 있었던 웨이저스는, 병체결합이 조혈모세포와 근육 줄기세포의 운명(fate)에 미치는 영향을 연구하기 시작했다.
그런데 늙은 쥐와 젊은 쥐를 연결하자, 늙은 쥐의 근육 줄기세포가 활력을 되찾는 것으로 밝혀졌다. 그 이후 스탠퍼드를 비롯한 몇 개 대학의 연구진이 이 분야의 연구에 뛰어들어 대여섯 개의 논문이 발표되었는데, 결론은 "병체결합을 통해 늙은 쥐의 간, 척수, 뇌가 활력을 되찾았다"는 것이었다.
보다 최근에 웨이저스 교수는 브리검 여성병원의 리처드 리 박사(심장학)와 손을 잡고 쥐의 혈액에서 회춘 작용을 하는 것으로 여겨지는 단백질을 분리해 냈다. GDF11(성장분화인자 11: growth differentiation factor 11)이라고 불리는 이 단백질은 줄기세포의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있었는데, 젊은 쥐의 혈액 속에는 풍부하지만 나이가 들어감에 따라 농도가 감소하는 것으로 밝혀졌다.
2013년 'Cell'에 기고한 논문에서, 웨이저스 교수와 리 박사가 이끄는 연구진은 "GDF11을 주입함으로써, 늙은 쥐의 심장 비후를 감소시켰다"고 발표한 바 있다. 그리고 이들은 지난 5월 4일 Science에 발표된 후속연구에서, "GDF11이 병제연결과 마찬가지로 늙은 쥐의 근육손상을 회복시키고 달리기 능력 및 악력(握力)을 향상시켰다"고 보고했다.
한편 하버드 대학교의 리 루빈 교수(신경과학) 연구실에서 포스닥 과정을 밟고 있는 리다 카트심파르디는 별도의 연구를 통해 "GDF11이 혈관신생과 뇌의 후각뉴런의 증식을 촉진한다"는 결론을 얻었다. 카트심파르디 등이 Science에 기고한 논문에 의하면, GDF11은 - 부분적으로 - 줄기세포의 기능을 회복시킴으로써 이 같은 효과를 나타내는 것으로 보인다고 한다.
지금까지 몇 가지 조직에서 노화를 지연시키거나 역전시키는 것으로 밝혀진 방법은 두 가지, 즉 라파마이신(rapamycin)과 칼로리 제한(caloric restriction)이었다. 웨이저스 교수에 의하면, GDF11은 혈액 속에 존재하는 천연 단백질이므로, 약물보다 안전하다고 한다. 하버드 대학교는 GDF11에 대한 특허를 출원했으며 웨이저스 교수가 이끄는 연구진은 알츠하이머병이나 심장질환과 같은 퇴행성질환 치료제를 개발하기 위해 제약업계와 협의하고 있다.
웨이저스 교수는 "GDF11을 치료 목적으로 사용하려면 다량의 단백질이 필요하다. 따라서 GDF11 자체를 그대로 사용하기보다는, 변형된 GDF11을 사용하거나 다른 분자를 이용하여 GDF11 경로를 겨냥하는 것이 바람직해 보인다. 그러나 여기에는 많은 문제점들이 도사리고 있다. 가장 큰 걸림돌은 GFD11의 작용 메커니즘을 이해하는 것"이라고 말했다.
템플 박사는 GDF11의 임상적 가능성을 인정하면서도, GDF11의 작용 메커니즘이 자세히 밝혀질 때까지는 신중한 자세를 취하는 것이 좋겠다고 논평했다. 그는 또한 "하버드 대학교의 연구에서 사용된 늙은 쥐 중 몇 마리는 `중년`에 해당되므로, GFD11이 노인들에게 미치는 영향은 불투명하다. 더욱이 GDF11을 투여받은 쥐들의 수명이 길어졌다는 사실을 입증한 연구결과는 아직 발표되지 않았다"고 지적했다.
한편 벌써부터 GDF11의 강력한 라이벌이 등장하고 있다. 위스-코레이 교수와 UCSF의 사울 빌레다 교수가 이끄는 연구진은 지난 5월 4일 Nature Medicine에 기고한 논문에서, "마우스의 병체결합을 통해, 뇌의 해마를 회춘시키는 데 성공했다"고 발표했다. 이들 연구진에 의하면 병체결합을 통해 늙은 쥐의 뇌신경 간에 보다 많은 연결이 형성되었다고 한다.
이들은 `젊은 피` 속에 들어 있는 회춘인자를 아직 분리해 내지 못했지만, 그 대신 다른 방법을 생각해 냈다. 그것은 병체결합보다 훨씬 더 간단한 방법, 즉 젊은 쥐의 혈장을 늙은 쥐에게 주입하는 것이다. 실험 결과, 혈장 수혈은 마우스의 해마 뉴런에 긍정적 영향을 미치는 것으로 나타났다고 한다. 젊은 쥐의 혈장을 수혈받은 늙은 쥐는 그렇지 않은 쥐에 비해 학습 및 기억력 테스트에서 우수한 성적을 거뒀다는 것이다.
위스-코레이 박사는 "혈장 수혈은 임상에서 일상적으로 행해지므로 - GDF11과는 달리 - FDA로부터 임상시험을 허가받을 필요가 없다. 우리는 다양한 지원자들로부터 혈장을 채취하여, 알츠하이머병 환자들에게 수혈하는 소규모 임상시험을 시작했다. 알츠하이머 마우스 모델을 사용한 동물실험에서는 이미 긍정적 효과가 있는 것으로 밝혀졌다"고 말했다. 바야흐로 `젊은 피` 수혈을 둘러싸고 한바탕 소란이 벌어질 것으로 보인다.

출처 : http://news.sciencemag.org/biology/2014/05/young-blood-renews-old-mice


'현대판 불로초(장수 약물)' 실마리는 잡았다

박상철·서울대 노화고령사회연구소장·생화학교실 교수

항생제 '댑슨' 장기복용 한센병 남자 환자들, 평균보다 7~8세 장수. 장수 효과 검증과정 필요… 5~6년 후 결론 나올 듯
지금 전 세계 수많은 과학자가 인간의 활력과 수명을 늘리는 '장수(長壽) 약물'을 먼저 찾으려 치열한 경쟁을 벌이고 있다. 그동안 장수 약물 후보는 헤아릴 수 없이 많았지만, 과학자들을 만족하게 하는 것은 없었다. 최근까지 가장 강력한 장수 약물로 기대를 모았던 포도주의 유효성분 '레스베라트롤'의 수명 연장 효과가 결국 과학계에서 인정받지 못해 큰 실망을 준 적이 있다.

요즘은 '라파마이신'이라는 약물 효과에 연구가 집중되고 있다. 남태평양 이스터섬의 토양에서 발견된 이 물질은 그동안 면역억제제 등으로 쓰였고, 동물실험에서 수명 연장 효과가 나타나 기대를 모은다. 그런데 한국에서도 장수 연구자들을 흥분시키는 약물이 나와 국제적인 관심을 끌고 있다. '한국발(發) 장수 물질'인 셈이다.
필자가 이 약물의 효과를 발견한 것은 우연한 계기였다. 몇년 전 한센병 환자들이 모여 사는 전남 소록도를 방문했다가 머리를 때리는 듯한 발견을 하게 됐다. 70~80세 되는 한센병 환자들이 이상하다 싶을 정도로 젊게 보이는 것이었다. 기력들도 좋았다. 이들의 지난 20여년간 평균 수명을 조사했더니, 남자의 경우 한국인 평균보다 7~8세가 길었다. 한센병은 나병균 감염으로 피부와 말초 신경이 망가지는 병이다. 젊은 시절 한센병에 걸려 손·발이 뭉개진 이들이 왜 천천히 늙는 걸까. 행적을 분석한 결과, 이들이 평생 '댑슨(Dapsone)'이라는 항생제를 먹어왔던 사실을 알았다. 한센병 치료가 끝났음에도 재발에 대한 공포로 이 약을 40~60년간 매일 먹어왔던 것이다. 이렇게 해서 서울의대 생화학교실 연구팀이 댑슨 연구에 착수했고, 놀라운 결과가 나왔다. 선충을 대상으로 한 실험에서 평균 수명이 30% 이상 연장된 것이다. 선충의 활동력도 증가했다. 약물이 노화를 일으키는 체내 활성산소 발생을 억제하는 것이다. 한센병 환자들의 혈액 분석에서도 항(抗)산화 능력이 높게 나왔다. 지난 연말 내가 이런 연구 결과를 미국국립과학원보(PANA)에 발표하자 각국의 장수 연구소에서 공동연구 제안이 쏟아지고 있다.

그러나 갈 길은 아직 멀다. 약물이 장수 효과를 인정받으려면 최소한 3종 이상의 동물에서 동일한 효과가 나와야 한다. 또 미국 국립보건원(NIH)이 지정하는 3개 연구기관에서 공통의 효과가 입증돼야 하고, 장기간 사용해서 부작용이 없다는 점도 증명돼야 한다. 우리 연구팀은 댑슨이 지난 수십 년 동안 수많은 한센인에 의해 별문제 없이 사용됐으며, 그 과정에서 효용이 검증됐다는 점에서 장수 약물이 될 가능성이 매우 크다고 기대한다. 그렇다고 연구·개발 단계에 있는 이 약을 일반인이 임의로 장수 목적으로 복용해서는 절대 안 된다. 어떤 부작용이 숨어 있을지 현재로선 누구도 장담할 수 없기 때문이다. 수명 연장 약물이 최종 탄생하기까지는 갈 길이 멀다. 쥐 실험을 반드시 거쳐야 하는데, 쥐의 수명은 약 2년이니까 최소 3년 이상 실험을 해야 한다. 다양한 실험 기술을 가진 선진국 연구소와의 국제 공조도 필요하다. 이런 과정을 거쳐 앞으로 5~6년 후면 구체적인 성과가 나올 것으로 기대한다.

지금까지 수많은 과학 연구에서 확실한 수명 연장 효과가 증명된 것은 식이 제한, 즉 소식(小食)뿐이다. 적게 먹는 것이 활성산소의 생성을 줄여 노화를 억제한다. 언젠가는 장수 약물이 등장하겠지만, 아직은 적정 체중을 유지하며 정기적인 운동을 하고 질병을 조기 발견해 치료하는 것만큼 확실한 장수법은 없다.


[강석기의 과학카페 253] 노화억제약물 임상 허가나

2015년 12월 07일
  
학술지 ‘사이언스’ 12월 4일자는 ‘노화’를 특집으로 다뤘는데 글 가운데 ‘왜 우리가 반려동물보다 오래 살까’라는 제목의 기사도 있다. ‘정말 왜 그럴까?’ 궁금해서 읽어봤는데 새로운 내용은 없었다. 먼저 덩치와 수명이 대체로 비례하는 이유를 설명하는 가설 가운데 하나인 대사의 법칙은 이제 진부한 이론이라는 얘기가 있다. 대사의 법칙, 쉽게 말해 평생 뛸 수 있는 심장의 박동수가 정해져있기 때문에 작은 동물은 대사가 왕성해(부피 대비 표면적의 비가 커 체온을 유지하기 위해) 심장이 무척 빨리 뛰는 쥐는 수명이 2~3년밖에 안 되고 코끼리는 비가 작아 심장이 천천히 뛰어도 되기 때문에 오래 산다는 말이다.
진화, 즉 유전자의 관점에서 노화를 설명하는 게 좀 더 설득력이 있어 보인다. 즉 동물이 잡아먹힐 가능성이 클수록 노화속도가 빠르다는 것. 잡아먹힐 가능성이 큰 쥐의 게놈에 생리반응을 정교하게 조절하는 시스템을 갖춰봤자 1회용 컵에 금테를 두르는 셈이기 때문이다. 빨리 자라 한꺼번에 새끼를 많이 낳는 게 더 유리한 전략이다. 반면 코끼리처럼 새끼 때만 잘 넘기면 잡아먹힐 가능성이 거의 없는 동물은 오래 살면서 꾸준히 새끼를 낳아 기르는 게 더 낫다. 사람은 중형 포유류이지만 무리를 짓고 머리가 좋아 먹이사슬 최정상에 군림하면서 수천만 년에 걸쳐(영장류, 유인원, 인류의 단계로 넘어가며) 수명이 점점 길어지게 진화한 것으로 보인다.
그런데 왜 대형견은 소형견보다 오래 살기는커녕 오히려 수명이 더 짧은 것일까. 오늘날 수십 가지(넓게 봐서) 품종은 인류가 불과 수천 년에 걸쳐 선별한 ‘인위선택’의 결과로, 많은 품종에서 고유한 특성을 얻는 대가로 생리적 밸런스가 깨진 상태다. 대형견의 경우 성장인자의 과다분비 또는 해당 수용체의 과민화쪽으로 변이가 일어난 개체를 선별한 것일 뿐이다. 고양이과 동물도 비슷한 맥락으로 고양이와 호랑이는 몸무게가 100배나 차이가 나지만 수명은 별 차이가 없다. 고양이과 동물의 종분화가 비교적 최근(천만 년) 이내에 일어났기 때문이다.

○ 반려견 수명 2~5년 늘 듯

기사에 따르면 지난 40년 사이 반려견의 기대수명이 두 배 늘어났고 한다. 물론 이게 개의 노화가 늦춰졌다는 뜻은 아니다. 의료기술이 발달하고 먹을 게 좋아졌기 때문이다. 지난 한 세기 동안 인류의 기대수명이 두 배 늘어난 것과 마찬가지 이유란 말이다. 오히려 기대수명이 늘어나면서 힘든 노년을 보내는 반려견이 늘고 있다고 한다. 약에 의존해 삶의 질이 떨어진 채 노년을 보내는 사람들이 많은 것과 같은 현상이다. 따라서 개나 사람이나 건강하게 오래 살려면(사람의 경우 ‘9988234’, 즉 99세까지 팔팔하게 살다가 이틀 앓고 3일째 죽는 것) 노화 자체를 늦추는 길을 찾아야 한다.
놀랍게도 반려견을 대상으로 노화를 지연시키는 약물의 효과를 검증하는 임상이 얼마 전부터 진행되고 있다. 미국 워싱턴대 병리학과의 대니얼 프로미슬로 교수와 맷 캐벌레인 교수가 주도하는 ‘개 노화 프로젝트(Dog Aging Project)’로 현재 1차 임상이 진행되고 있다. 연구자들이 선택한 노화지연약물은 ‘라파마이신(rapamycin)’으로 원래 장기이식환자들에게 투여하는 면역억제제로 개발된 물질이다.
여기서 잠깐 노화지연연구의 역사를 살펴보자. 지금까지 동물실험을 통해 노화지연효과가 인정된 방법이 꽤 있다. 먼저 칼로리제한으로(소식 또는 간헐적 단식) 많은 동물에서 노화지연과 수명연장이 나타났다. 운동도 꽤 효과가 있다. 다음으로 각종 약물을 대상으로 동물실험을 했는데 미 국립암연구소는 16가지 약물 가운데 다섯 가지가 효과가 있다고 발표했다. 즉 아스피린, 아카보스(당뇨병약), 17-알파에스트라디올(에스트로겐의 변형체), 노르디히드로구아이아레트산(크레오소트라는 식물에서 분리한 성분), 그리고 라파마이신이다. 반면 효과가 없다고 분류한 11가지에는 생선기름(오메가3), 녹차추출물, 커큐민(강황에서 분리한 성분), 레스베라트롤(레드와인에 있는 성분) 등이 있다.
현재 화합물 가운데 가장 강력한 노화억제약물 후보가 바로 라파마이신이다. 라파마이신은 1970년 채집한 토양미생물 스테렙토마이세스 하이그로스코피쿠스가 만드는 물질로 1977년 면역억제활성이 있다는 사실이 밝혀졌고 1999년 면역억제제로 미 식품의약국(FDA) 승인을 얻었다. 그 뒤 항암효과도 밝혀져 여러 암에 대해 항암제로 승인이 났다. 그런데 놀랍게도 2006년 효모실험을 통해 수명을 연장하는 효과가 있다는 사실이 밝혀졌고 뒤이어 쥐, 초파리, 선충 등 여러 모델 동물에서 수명연장효과가 확인됐다.
라파마이신은 mTOR라고 불리는 대사경로에 개입해 노화를 늦추는 것으로 밝혀졌다. 라파마이신이 mTOR경로에 개입하면 단백질과 지질 합성이 줄어들고 자식작용이 늘어나고 염증이 억제되고 해당과정이 촉진된다. 한마디로 몸이 ‘비움의 생리학’ 상태로 들어가는 셈이다. ‘그럼 애초에 비우게 진화하지...’ 이렇게 생각할 독자도 있겠지만 mTOR경로는 자연상태에서 최선의 상태로 설계된 것이다. 따라서 인위적인 삶(실험동물의 환경도 마찬가지다)에서는 약물의 개입으로 mTOR경로를 살짝 억제하는 게 더 유리할 수도 있다.
아무튼 개 노화 프로젝트는 현재 10주짜리 1차 임상을 진행하고 있다. 체중 4파운드(약 1.8kg) 이상, 나이 여섯 살 이상의 중년 개를 대상으로 저용량의 라파마이신을 투약해 효과와 부작용을 본 뒤 긍정적인 결론이 나면 2016년 2차 임상을 진행할 예정이다. 2차는 프로젝트에 등록한 반려견 수백 마리를 대상으로 1~3년 동안 진행할 예정으로 개 주인들도 적극적으로 참여해 개의 상태 기록하고 보고해야 한다. 연구자들은 라파마이신이 개의 노화를 2~5년 늦출 것으로 예상하고 있다.

○ 이미 많은 사람들이 노화지연약물 복용하고 있을지도...

미 식품의약국은 최근 사람을 대상으로 한 노화지연약물 임상을 허가한다고 발표했다. 이 약물은 라파마이신이 아니라 메트포르민(metformin)이라는 당뇨병약이다. 학술지 ‘사이언스’ 9월 18일자에는 이 임상을 주도하고 있는 미국 알버트아인슈타인의과대학 니르 바질라이 교수를 집중 조명한 다섯 쪽짜리 인터뷰성 기사를 실었다.
메트포르민은 1920년대 합성된 약물로 유럽에서 수백 년 동안 당뇨병 치료제로 쓰인 식물인 고트스루(goat's rue)의 유효성분인 구아니딘을 변형한 분자다. 구아니딘의 부작용을 줄이기 위해서다. 아직 인슐린 투여까지 가지 않은 전당뇨(prediabetes)인 사람들이 주로 복용하는 메트포르민은 연간 생산량이 3만 7000톤에 이르는 싸고 흔한 약이다. 3만 7000톤이면 얼마 안 되는 것 같지만 한 정이 500mg이므로 185억 정이다.
메트포르민은 미 국립암연구소가 검토했던 열여섯 개 약물에는 포함되지 않았지만 여러 동물실험에서 수명연장효과가 관찰됐다. 바질라이 교수가 라파마이신 대힌 메트포르민을 선택한 가장 큰 이유는 사람을 대상으로 한 임상허가를 받을 가능성이 높기 때문이었다. 즉 라파마이신은 사람에 대해서는 면역억제제로 고농도 투여만 했지만 메트로포르민은 이미 수십 년 동안 수많은 사람들이 소위 ‘하루 두세 알씩’ 꾸준히 복용해온 약물이다. 물론 위장장애 등 약간의 부작용은 있지만 큰 문제는 아니다.
FDA가 지금까지 사람을 대상으로 승인한 임상시험은 특정 질병에 대한 약물의 약효를 보는 실험이었다. 따라서 ‘질병이 아닌’ 노화를 타깃으로 한 임상을 승인한다는 건 FDA로서도 처음 시도해보는 모험이다. ‘사이언스’ 기사는 바질라리 교수를 비롯한 연구자들이 메트포르민 임상에 대한 허가를 얻기 위해 노력하는 과정을 그리고 있다. 이번에 FDA가 임상을 허가함에 따라 결국 바질라이 교수의 전략이 맞아떨어진 셈이다.
메트포르민의 노화지연작용메커니즘은 아직 불분명한데, 세포내 에너지발전소인 미토콘드리아를 건드리는 것으로 보인다. 그 결과 염증을 억제하고 성장인자의 분비를 떨어뜨리고 산화로 인한 손상을 줄여 결국 세포노화가 지연된다. TAME(Targeting Aging with Metformin)라는 약자로 불리는 임상프로젝트는 내년에 시작되는데, 70~80세인 3000명을 대상으로 5~7년에 걸쳐 실시될 예정이다. 일단 노화지연약물 임상의 틀이 잡히면 라파마이신 등 다른 약물을 적용한 임상신청도 뒤따를 전망이다.
연구자들은 이 임상의 성공을 확신하고 있는데, 근거가 없지도 않다. 즉 지난해 학술지 ‘당뇨, 비만, 대사’에는 실린 논문에 따르면 메트포르민을 꾸준히 복용한 당뇨병환자들의 사망률이 다른 약물을 복용한 환자는 물론 대조군(당뇨병이 없는 사람)보다도 낮았다. 당뇨병환자의 기대수명이 수년 짧은 것을 감안하면 놀라운 결과다. 현재 메트포르민을 복용하고 있는 사람들은 생각지도 않았던 수명연장효과를 덤으로 보고 있을지도 모른다.
오늘날 많은 나라에서 기대수명이 80세에 이르고 있고 여기에는 많은 약물이 큰 역할을 했다. 그러나 지금까지의 기대수명 증가는 특정 질병으로 인한 사망률 감소가 합쳐진 것이지 노화 자체를 지연시킨 결과는 아니다. 그리고 특정 질병을 타깃으로 한 접근은 거의 한계에 다다르고 있다. 예를 들어 경이로운 항암제가 나와 모든 암이 완전히 정복된다고 해도 기대수명은 3년이 늘어날 뿐이다(물론 꽤 긴 기간이다).
노화 자체를 타깃으로 한 약물 임상이 시작되는 2016년은 인류와 노화의 관계가 근본적으로 재정립되는 분기점이 될 가능성이 크다. 매일 비타민 한 알을 먹듯이 노화지연약물을 먹으면 노화가 수십 년 늦춰지는 꿈이 현실이 될지도 모른다는 말이다.


벌거숭이두더지쥐의 미스터리

   2011.10.18  조현욱 객원 과학전문기자

아프리카 동북부의 땅속을 누비고 다니는 벌거숭이두더지쥐는 미스터리의 동물이다. 길이 8㎝, 무게 35g에 불과한 이 설치류는 20~300마리가 집단을 이뤄 살아간다. 몇 ㎞에 이르는 터널을 뚫어 휴식처와 화장실을 만들고 식량이 되는 식물 뿌리를 찾아낸다. 놀라운 것은 포유동물이면서도 개미나 벌과 동일한 사회성을 나타낸다는 점이다. 지배자인 여왕 한 마리가 번식을 도맡는다. 그 아래에 여왕의 교미 상대인 1~3마리의 수컷, 전사 계급, 일꾼 계급이 차례로 포진한다.
　전사들은 굴에 침입하는 뱀과 싸운다. 이빨로 밀어내고 흙으로 굴을 막는다. 소속이 다른 개체들과도 싸운다. 두 군집이 파고 들어간 굴이 우연히 맞뚫리면 양측은 격렬한 전투를 벌인다. 일꾼들은 굴을 만들고 식량을 구하고 여왕과 새끼들을 돌본다. 이들의 사회성은 워낙 강해 동물원에서 한 마리를 격리시켜 놓으면 죽고 만다. 미국 국립동물원의 데이비드 케슬러는 “집단 전체가 하나의 유기체와 같다”고 말한다. 포유류 중 이 같은 진(眞)사회성 동물은 다마라랜드두더지쥐를 포함해 2종뿐이다.
　이들은 생리도 유별나다. 체온을 일정하게 유지할 능력이 없는 변온동물이다. 땀샘이나 피하지방이 없는 점은 파충류와 동일하다. 피부는 통증을 느끼지 못한다. 염산이나 캡사이신(고추의 매운 성분)으로 문질러도 끄떡 없다. 하지만 이들에게 의학적 관심이 집중되는 더 큰 이유가 있다. 첫째, 엄청나게 장수한다. 생쥐의 수명이 3년인 데 비해 이들의 수명은 30년에 가깝다. 둘째, 암이 없다. 전 세계의 동물원에서 20년 넘게 사육했지만 암에 걸린 개체는 한 마리도 발견되지 않았다. 셋째, 혈액 속의 헤모글로빈은 산소를 특별히 많이 포획하는 능력이 있다.
보통 쥐는 천적이 없는 사육환경에서 최대 90%가 암으로 죽는다. 사람의 사망원인 23%도 암이다. 그런데 아프리카 굴에 사는 몸무게 35kg의 설치류, 벌거숭이두더지쥐(naked mole-rat)는 암에 걸리지 않는다. 그 이유는 무엇일까. 미국 로체스터대 생물학과 베라 고부노바 교수팀은 벌거숭이두더지귀의 세포가 접촉에 민감해 주위에 세포가 가까이 있을 경우 세포분열을 멈추는 게 암이 생기지 않는 이유라고 밝혔다. 보통 암세포는 세포분열을 왕성히 해 세포가 빽빽이 뭉친 종양 덩어리를 형성한다. 하지만 벌거숭이두더쥐의 세포는 밀도가 비교적 낮을 때부터 접촉 억제 현상이 일어난다. 연구자들이 ‘조기 접촉 저지’라고 부르는 이 현상은 p16이라는 유전자가 작용하는 것으로 나타났다. 이 연구결과는 미국 국립과학원회보(PNAS)에 발표됐다.  
벌거숭이두더지쥐는 100가닥 정도의 가는 털이 나 있어 완전히 벌거벗은 것은 아니지만 이름만큼이나 독특한 생리적 기능을 가졌다. 보통의 포유류 털은 보온기능을 하지만 벌거숭이두더지쥐의 입술부위에 있는 털은 주변을 감지하는 감각 털 역할을 하고, 발가락 끝에 있는 털은 이빨로 파낸 흙을 모아서 뒤쪽으로 보낼 때 이용된다.
피부에 땀샘이 없으니 땀을 흘려 온도를 낮출 수 없고 피하지방이 없기 때문에 추위를 막을 수도 없어 포유류 가운데 체온조절이 가장 안되고 정상체온은 32℃에 머문다. 어떤 학자는 포유동물인데도 변온동물로 표현할 정도다. 그래서 밤낮의 기온차가 큰 사막에서 살아남기 위해 벌거숭이두더지쥐는 일정한 온도와 습도가 유지되는 땅속을 삶의 본거지로 선택했다.
지면으로부터 15∼40cm아래의 땅속에 길고 복잡한 굴을 만드는데 굴의 너비는 3cm정도, 길이는 3km를 넘는 경우도 있다. 굴 끝쪽 방에 먹이를 저장하고, 새끼를 기르는 육아방과 심지어 화장실도 따로 두고 있다. 땅위에서 보면 굴의 중앙부위가 화산처럼 솟아올라 있고 중앙에는 구멍이 뚫려 있어서 굴속 공기를 환기시킬 수 있다. 이렇게 만들어진 땅속 집은 바깥기온이 아무리 높거나 낮아도 집안은 항상 30∼32℃를 유지할 수 있고 건조한 사막지역인데도 습도는 90%나 된다. 이 땅속 저택 덕분에 벌거숭이두더지쥐는 체온을 항상 32℃로 유지할 수 있다.
벌거숭이두더지쥐의 또 다른 특징 중 하나는 개미나 벌처럼 진(眞)사회성 동물이라는 점이다. 20∼300마리 정도가 무리를 이뤄 사는데 무리 안에 있는 모든 구성원들은 직업을 가지고 있다. 군인들은 포식자가 나타나면 날카로운 이빨을 무기로 적과 싸우기 위해 맨 앞으로 뛰어나가고, 일꾼들은 하루 종일 굴을 넓히고 먹이를 구해온다.
여왕은 무리 중에서 유일하게 새끼를 낳을 수 있어서 무리의 생존을 책임진다. 치열한 경쟁을 거쳐 승리한 암컷이 여왕이 되는데, 일단 왕좌에 오르면 몸집이 커지고 새끼를 낳을 수 있게 되면서 동시에 다른 암컷들의 성적 성장을 억압해서 새끼를 낳지 못하게 한다. 참으로 불공평한 것 같지만 척박한 사막에서 살기 위한 벌거숭이두더지쥐의 생존전략이다.



암 정복의 열쇠를 쥐고 있는 소경 두더지쥐

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cont_cd=GT&record_no=234103  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2012-11-08  
      
지하에서 장수(長壽)하는 소경 두더지쥐(blind mole rat)가 암에 걸리지 않는 데는 몇 가지 이유가 있으며, 인간의 암을 효과적으로 치료할 수 있는 세포 메커니즘의 단서를 제공하는 것으로 보인다. 미국 로체스터 대학의 베라 고르부노바 박사가 PNAS 11월 5일호(온라인판)에 기고한 논문에 의하면, 소경 두더지쥐 2종(Spalax judaei, Spalax golani)의 세포를 실험실에서 배양하면서 관찰한 결과, 이 세포들은 종양의 증식을 허용하지 않는 방식으로 거동하는 것으로 밝혀졌다고 한다. 또한 이들은 이미 잘 알려진 사촌뻘의 벌거숭이 두더지쥐(Heterocephalus glaber)와는 다른 방식으로 암을 극복하는 방식을 진화시켜 온 것으로 보인다고 한다.
소경 두더지위의 수명은 21년인데, 이는 설치류치고는 인상적인 수명이라고 할 수 있다. 소경 두더지쥐가 이렇게 오래 살 수 있는 이유 중의 하나는, 암에 걸리지 않기 때문이다. 인간은 약 23%가 암에 걸려 사망하지만, 소경 두더지위는 암에 대한 면역성을 지니고 있는 것으로 보인다. "소경 두더지쥐는 지하에서 살면서 엄청난 스트레스에 시달린다. 그곳은 칠흑같이 어둡고, 먹이가 부족하고, 많은 병원균이 득실거리며, 산소도 부족하다. 따라서 그들은 이러한 스트레스를 극복할 수 있는 다양한 메커니즘을 진화시켜 왔다"라고 이번 연구의 공동저자인 이스라엘 하이파 대학의 에비타 네보 박사는 말했다. (네보 박사는 1961년 이후 소경 두더지쥐를 연구해 왔으며, 자신의 연구가 커다란 의학적 통찰력을 제공해 줄 것이라고 믿고 있다.)
지금으로부터 3년 전 실시한 선행연구에서, 고르부노바 박사는 소경 두더지쥐의 세포가 매우 독특한 방식으로 거동한다는 사실을 발견하고, `이것이 소경 두더지쥐로 하여금 암을 극복하게 하는 열쇠가 될 수 있지 않을까?`라는 힌트를 얻게 되었다(참고논문 2). 그가 이번 연구에서 발견한 사실은 다음과 같다: 대부분의 동물에서 채취한 세포들을 배양접시에서 배양하면, 접시의 바닥을 뒤덮는 한 겹의 층을 형성할 때까지만 세포분열을 한다. 그러나 이건 어디까지나 건강한 세포의 경우에만 해당되는 이야기다. 좀더 정확히 말하면, 건강한 세포들은 접시의 바닥이 꽉 채워지는 순간 분열을 멈추는데, 이것을 접촉저지(contact inhibition)라고 한다. (암세포의 경우 접촉저지 메커니즘이 작동하지 않기 때문에 세포가 누적되어 암으로 발전한다.) 그런데 소경 두더지쥐의 세포는 달랐다. 그것들은 다른 동물의 세포들보다 훨씬 일찌감치 세포분열을 멈추는 것으로 나타났다.
그러나 더욱 놀라운 일은 그 다음에 일어났다. 소경 두더지쥐의 세포는 분열을 멈추는 데 그치지 않고 - 마치 약속이라도 한 듯이 - 집단자살을 하는 것으로 나타났다. "우리는 소경 두더지쥐의 세포가 벌거숭이 두더지쥐(H. glaber)의 세포와 같은 방식으로 거동하리하고 생각했다. [H. glaber의 세포는 이웃 세포들과의 접촉에 매우 민감하기 때문에, 이웃세포와 살짝 접촉하기만 해도 증식을 멈추는데, 과학자들에 의하면 이러한 현상이 H. glaber로 하여금 암이 없는 상태(cancer-free state)를 유지하게 해 주는 비결이라고 한다. GTB2009100405] 그러나 소경 두더지쥐의 세포가 단지 세포분열을 멈추는 데 그치지 않고 집단자살을 감행한다는 것은 실로 커다란 충격이었다. 우리는 이러한 현상을 「협동 세포사멸(concerted cell death)」이라고 부르기로 했다"라고 고르부노바 박사는 말했다.
그렇다면 이같은 세포의 집단자살(협동 세포사멸)을 일으키는 메커니즘은 무엇일까? 고르부노바 박사는 신호전달 분자(인터페론-β)가 한꺼번에 분비됨으로써 세포의 집단자살이 일어난다고 설명하고 있지만, 인터페론-β의 일시적 분비를 초래하는 요인이 무엇인지는 명확히 설명하지 못하고 있다. "세포는 과잉증식(overproliferating)을 스스로 감지하는 기구를 보유하고 있는 것이 분명하지만, 그 기구가 작동하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 우리의 다음 연구과제는 이 메커니즘을 밝혀내는 것이다. 인간에게서도 이와 동일한 메커니즘을 찾아내어 활성화시킬 수 있다면, 새로운 암 치료법의 단서가 될 수 있다"라고 고르부노바 박사는 말했다.
그러나 이번 연구결과를 바라보는 전문가들의 시선은 그리 호의적이지 않다. "세포의 집단자살이 소경 두더지쥐로 하여금 암에 저항하도록 하는 메커니즘이라고 보기에는 아직 이르다"라고 텍사스 사우스웨스턴 메디컬센터에서 세포의 노화와 사멸을 연구하고 있는 제리 셰이 박사는 말했다. "집단자살은 `세포의 정상적인 메커니즘`이 아니라, 연구진이 세포를 실험실에서 오랫동안 배양하는 기술을 보유하고 있지 못하기 때문에 발생한 `사고`일지도 모른다. 연구진이 선택한 배양조건이 소경 두더지쥐 세포의 스트레스를 가중시켜 세포사멸을 초래했을 가능성을 배제할 수 없다"라고 셰이 박사는 덧붙였다.
셰이 박사의 지적은 일정부분 사실이다. 지금껏 소경 두더지쥐의 세포를 실험실에서 장기간 배양하는 방법을 개발해 낸 생물학자는 없기 때문이다. 고르부노바 박사 자신도 "다른 20종의 설치류 세포들에게 적용되는 배양조건을 두루 적용해 본 결과, 소경 두더지쥐의 세포에는 적절하지 않은 것으로 밝혀졌다"고 인정하고 있다. 그러나, "세포의 집단자살이 소경 두더지쥐로 하여금 암을 극복하고 장수하게 하는 열쇠"라는 열구결과를 부정하는 것 역시 성급하기는 마찬가지다. 만일 이번 연구결과가 후속연구를 통해 재연될 수 있다면, 인체가 전암세포(precancerous cells)의 싹을 잘라 종양의 진행을 중단시키는 천연 메커니즘으로 밝혀질지도 모를 일이다.

※ 참고논문:
1. Gorbunova, V. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1217211109 (2012).
2. Seluanov, A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 19352?19357 (2009).

고래나 코끼리는 왜 암에 잘 안걸릴까?

[출처] 작성자 고든

암은 모든 다세포 동물에서 다 생길 가능성이 있습니다. 다세포 동물의 경우 한 개체가 가진 세포는 분열 횟수에 제한 있습니다. 왜 그런지에 대해서는 아직 100% 이해하지는 못하고 있지만 아무튼 그건 분명한 사실이죠. 그런데 만약 세포가 분열 횟수에 제한없이 무한증식하게 되면 바로 암세포가 됩니다. 제대로 기능하지도 못하는 세포가 정상 세포를 침범하게 되면 결국 사망에 이르는 것이죠.
그런데 여기에 역설이 있습니다. 페토의 역설(Peto's Paradox)이라고 불리는 이 역설은 고래나 코끼리처럼 큰 동물이 암에 잘 걸리지 않는다는 것입니다. 상식적으로 생각할 때 세포가 악성 변화를 할 가능성이 모든 다세포 동물에서 비슷하다면 세포가 많을수록 암에 잘 걸려야 합니다.  동물세포의 크기는 동물마다 비슷하므로 작은 동물보다 큰 동물이 더 많은 세포를 지니고 있습니다. 이를테면 코끼리는 사람보다 100배나 많은 세포를 지닐 수 있습니다. 큰 고래는 이보다 더 많은 세포를 가지고 있습니다.
과학자들은 코끼리 해부를 통해서 암으로 죽은 코끼리가 거의 없다는 사실을 잘 알고 있습니다. 현재까지 연구에 의하면 코끼리의 암 사망률은 4.81% (95% CI, 3.14%-6.49%)에 불과합니다. 이는 훨씬 작고 수명도 짧은 아프리카 야생개(African wild dog)의 8% (95% CI, 0%-16%)에 비해 낮은 것은 물론 일생 중 암에 걸릴 확률이 대략 1/3 정도인 사람과 비교시 엄청나게 작은 확률입니다. 이는 코끼리가 사람만큼 오래 살 뿐 아니라 세포 수가 훨씬 많다는 점을 생각하면 놀라운 일입니다.  따라서 이 메카니즘을 규명하는데 많은 과학자들이 관심을 보였는데, 어쩌면 암 예방과 치료에 결정적인 단서를 발견할지도 모르기 때문입니다.
이전부터 코끼리가 암 발생률이 낮은 이유가 암 억제 유전자 때문이라는 사실은 알려져 있습니다. 예를 들어 암 세포를 억제하는 것으로 알려진 TP53 유전자의 경우 인간이나 다른 동물은 한 개만 있는데, 코끼리는 20개나 가지고 있습니다.  애리조나 대학의 생물학자 카를로 말리(Carlo Maley)는 TP53 유전자가 암 세포 자체의 발생을 억제하기 보다는 이미 생긴 암세포를 효과적으로 제거하는데 도움을 준다는 점을 실험을 통해 증명했습니다. 방사선이나 다른 요인에 의해 DNA가 손상되어 암세포가 생기는 건 동물마다 비슷하지만, 이를 제거하는 방어 기전에 차이가 있다는 것이죠.  
이들은 코끼리의 세포와 정상 인간의 세포, 그리고 유전 질환인 Li-Fraumeni syndrome (LFS, TP53 의 불활성화와 p53 유전자에 이상이 있는 유전 질환)에 걸린 사람의 세포를 이용해서 연구를 진행했습니다. 방사선 조사를 통해서 악성 변화를 한 세포를 (정확히 말하면 lymphocytes) 관찰한 결과 분명하게 TP53 이 많은 순으로 쉽게 세포사(apoptosis)가 발생했습니다.
쉽게 설명하면 TP53 유전자가 많은 코끼리 세포는 세포가 악성 변화를 할 경우 쉽게 사멸하는 반면, 인간의 세포는 그보다 덜 사멸하며 LFS 같은 암에 잘걸리는 유전 질환이 있으면 쉽게 사멸하지 않는다는 것입니다.
아마도 코끼리가 이런 유전적 방어 기전을 가지게 된 것은 거대한 덩치와 긴 수명 때문일 것입니다. 만약 암세포를 제거하는 어떤 특별한 메카니즘이 없다면 이렇게 세포의 수가 많고 수명이 긴 동물은 금방 암에 걸려 죽고 말 것입니다. 이는 발암 억제 메카니즘을 만드는 강력한 진화압으로 작용할 것입니다.  이를 사람에서 바로 적용하기는 어렵겠지만, 아무튼 암이 잘 생기는 유전적인 요인을 밝혀내는 것은 암의 예방 및 조기 발견에 큰 도움이 될 것입니다.  이 연구는 저널 JAMA에 실렸습니다.

 

[출처] 뉴스

국내 연구진에 의해 대형 포유류의 낮은 암발생 원인에 대해 밝혔다. 비밀은 이들의 진화과정에 있었다. 이론적으로는 세포의 숫자가 많을수록, 수명이 길수록 발병위험이 높아진다. 특히 동물의 유전체 내에는 짧은 염기서열이 수십 회 가량 반복되어 있는 부분이 있는데 이를 가리켜 ‘초위성체’(Microsatellite) 라고 부른다. 이 초위성체에 돌연변이가 일어날 확률이 높아 암발생 원인이 된다. 그러나 코끼리·고래와 같은 대형 포유류는 인간 세포숫자의 1,000배 이상에 이를 정도로 세포수가 많음에도 불구하고 암에 잘 걸리지 않는다.
이러한 현상에 대해 은 ‘페토의 역설’(Peto's paradox)이라고 일컬어지며 최근까지 관련 연구들이 많이 이루어지고 있다. 이에 대해 연구한 국립수산과학원(원장 강준석)와 서울대학교 생물정보분석 전문회사 ㈜조앤김 지노믹스 연구팀은 “밍크고래 등 대형포유류가 진화를 거치면서 암을 억제해왔다”는 연구결과를 공개했다. 본 연구팀은 ‘페토의 역설’을 증명하기 위해 초위성체의 양과 암 발생간의 관련성을 확인하고자 연구를 진행했다. 이를 위해 포유류 31종을 대상으로 몸무게와 유전체 정보를 수집해 암을 유발시키는 초위성체 정보를 분석했다. 연구결과 몸무게가 무거울수록 초위성체 양이 적었고, 포유류의 암 발생과 관련된 대사율과 체온을 적용하더라도 상관관계는 변하지 않은 것으로 드러났다. 더불어 이뿐만 아니라 진화적 거리를 고려한 분석에서도 같은 결과를 얻었다. 생명공학과 박중연 연구팀장은 “밍크고래를 비롯한 대형 포유류들은 진화과정 중 암을 발생시키는 초위성체의 양을 줄여나가면서 생존을 위한 선택적 조절능력을 가지게 되었다”라고 말했다. 예를 들면, 사람은 성인 평균체중 65kg을 적용하면 약 60여만 개의 초위성체가 있으나, 밍크고래는 몸무게가 5,000kg(70배)가 넘는데도 불구하고 초위성체는 약 46만여 개(0.8배)를 가지고 있다. 이는 대형 포유류가 진화하면서 돌연변이 발생률이 높은 초위성체의 양을 조절해 암 발생을 효과적으로 억제하고 있는 것을 의미한다.
이번 연구는 해양수산부가 지원하는 해양과학기술 프로그램의 일환으로 수행되었으며 세계적인 학술지 네이처(Nature) 자매지인 ‘사이언티픽 리포트’(Scientific Reports)에 지난 4월29일 게재됐다.

벌거숭이두더지쥐의 장수의 비결

암에 걸리지 않는다. 극히 장수한다. 산소가 희박한 강산성의 환경에도 끄떡없다. 피부는 통증을 느끼지 못한다. 포유동물 중 유일하게 체온이 일정하지 않은 변온동물이다. 꿀벌처럼 여왕 한 마리가 번식을 독점한다. 인간과 93%의 유전자가 일치한다…. 이 같은 특성을 가진 동물은? 아프리카 동북부의 초원에 땅굴을 뚫고 사는 벌거숭이두더지쥐다. 전 세계 동물원에서 20년 넘게 사육했지만 암이 발견된 경우는 없다. 생쥐나 들쥐의 수명이 3년 정도인 데 비해 이 쥐는 30년 가깝게 산다. 산소가 희박하고 이산화탄소와 암모니아 농도, 산성도가 높은 땅굴 속에서 오히려 장수하는 것이다. 피부를 염산으로 문질러도 끄떡없다. 인간의 노화와 장수, 통증과 질병을 연구하는 과학자들의 관심이 집중되는 까닭이다.
　우선 산성 공기 속에서 멀쩡한 비결은 무엇일까. 지난주 ‘공공과학도서관(PLOS ONE)’ 저널에 발표된 미국 일리노이대학 팀의 논문을 보자. 연구팀은 이들 쥐를 산성 연기에 노출시켰다. 이런 경우 여타의 포유동물은 콧물을 흘리며 도망간다. 코에 있는 특별한 신경섬유가 활성화돼 3차 신경핵이라 불리는 뇌간의 신경집단을 자극하기 때문이다. 실제로 산성 연기에 노출된 들쥐나 생쥐는 이 부위가 고도로 활성화된 것으로 나타났다. 하지만 벌거숭이두더지쥐에게서는 이런 현상이 없었다. 산성화에 끄떡없는 능력은 새로운 진통제 개발의 단서가 될 것으로 기대된다. 인간이 상처를 입었을 때 통증을 느끼는 것은 상처 부위가 산성화되는 것이 주요 원인이다.
　지난 2012.2월에는 산소결핍증에 끄떡없는 이유도 일부 드러났다. ‘공공과학도서관’ 저널에 실린 논문에 따르면 비결은 칼슘 차단이었다. 칼슘은 기억의 형성을 돕는 등 뇌에서 유익한 역할을 하지만 농도가 너무 높아지면 치명적이다. 문제는 뇌세포에서 산소가 고갈되면 칼슘 유입을 조절하는 평소의 능력을 잃게 된다는 것이다. 심장 근육의 일부가 죽거나(심근경색), 뇌 혈관이 터지거나 막히면(뇌중풍) 뇌세포가 죽는 이유가 이것이다. 하지만 벌거숭이두더지쥐는 산소가 희박해도 칼슘 통로를 차단할 수 있는 것으로 확인됐다. 인간도 신생아 때는 이런 능력이 있지만 나이가 들면서 없어진다. 일리노이대학 연구팀은 “이런 능력은 심근경색과 뇌중풍의 예방과 치료법에 단서를 제공할 수 있다”면서 “연구하면 할수록 배울 것이 더욱 많아지는 동물”이라고 말했다.


벌거숭이두더지쥐의 항암의 비결

자연계 최강의 항암(抗癌) 동물인 장님쥐의 미스터리가 한 꺼풀 벗겨졌다.
장님쥐는 땅속에 터널을 파고 살아 눈이 퇴화한 동물로 중동지역에 흔하다. 몸길이는 약 20㎝. 다른 설치류 수명이 보통 4년인데, 장님쥐는 최고 수명이 21년이나 되는 장수 동물이다. 장님쥐는 특히 자연상태에서 암에 걸린 개체가 단 한 건도 보고된 예가 없다. 일반적인 설치류는 암으로 죽는 개체가 90%에 이르는 종(種)이 있을 만큼 암이 흔하다.
미국 뉴욕 로체스터대 연구진은 장님쥐의 폐와 피부에서 채취한 세포를 증식해 특성을 분석했다. 세포가 7~20번 분열했을 때쯤 배양하던 모든 세포가 일거에 죽어버리는 일이 일어났다. 세포가 갑자기 늘어나자 이를 암에 의한 이상(異常)증식으로 생각한 세포들이 '인터페론 베타'라는 자살 호르몬을 일시에 분비, 집단자살을 택한 셈이었다.
동물들은 세포에 이상이 생기면 문제가 생긴 세포에 대해서만 선택적으로 자살 명령을 내리는 면역 시스템을 갖고 있다. 하지만 장님쥐는 암세포가 될 모든 싹을 아예 싹둑 잘라버리는 독특한 면역체계를 가진 것으로 연구진은 풀이했다. 조금이라도 이상한 부분이 있으면 즉시 세포를 죽여버리기 때문에 암에 걸리지 않는 것이다.
장님쥐의 면역체계는 항암 기능이 뛰어난 동물 '벌거숭이 두더지쥐'와도 달랐다. 벌거숭이 두더지쥐의 경우 몸속 세포가 늘어나 밀도가 높아지면 자동으로 세포 증식을 억제하는 방식으로 암 발병을 차단한다. 로체스터대 연구진은 앞으로 장님쥐의 면역체계가 발암물질에 어떻게 반응하는지를 관찰, 새로운 항암제 개발의 단서를 찾는 연구를 진행한다. 이번 연구결과는 미 국립과학원회보(PNAS) 2012.11. 6일자 인터넷판에 게재됐다.

물곰의 영생비결은 ‘가사상태’

악조건이 발생하면 모든 대사활동 중지
김형근 hgkim54@naver.com

2차 대전 후 시작된 우주경쟁은 냉전의 산물이다. 미국을 중심으로 한 자본주의와 러시아(당시 소련)를 정점으로 한 사회주의 진영 간의 기술력을 뽐내기 위한 경쟁이었다. 상대 진영보다 우수한 기술력을 선보여 체제의 우수성을 알리는 것이 목표였다.
물론 그 가운데는 과학적인 순수한 차원도 있었다. 그러나 두 진영은 마치 합의라도 했듯이 비슷한 시기에 달에 대한 우주탐사를 슬그머니 접었다. 돌아올 대가가 별로 없는 기술개발에 엄청난 비용이 들어갔기 때문이다.
또 다른 이유가 있었다. 달에는 생물체가 살아가는데 절대적으로 필요한 산소, 물, 태양 빛이 없다. 이러한 요건이 갖추어지지 않는 그야말로 불모지의 행성이라면 더 이상 탐사하고 연구할 가치가 없다고 판단되었기 때문이다.그러나 반전이 이루어지면서 다시 달 탐사가 시작되었다. 미국과 러시아가 아니다. 중국과 인도를 비롯한 신흥 산업국가들이다. 물론 한편으로는 그들의 달 탐사는 기술력을 과시하는 한 방편이기도 하지만 탐사의 필요성을 절실히 느꼈기 때문이다.
여기에 중요한 역할을 한 것이 바로 극한 생명체다. 물이 없는 곳에 생명체는 살 수 있을까? 공기도 없는 곳에서도 살 수 있을까? 그리고 펄펄 끓는 섭씨 100도를 넘어 300~400도의 상황에서 살 수 있을까? 기존의 통념으로는 살 수 없다.
그러나 그러한 상황에서 끄떡하지 않고 살아남는 생명체들이 계속 발견되고 있다. 그렇다면 생명체가 살 수 없는 달에도 생명체가 존재할 가능성은 있다. 이것이 바로 최근 달 탐사를 부채질 한 커다란 요인 가운데 하나다.

물곰, “지구에서 가장 강력한 생명체”

보기에는 너무나 흉측하다. 그러나 특히 과학자들로부터 많은 사랑을 받고 있는 동물이 있다. 극한생명체로, 그래서 영생동물로 인기를 끄는 생명체다.  바로 극한 환경에서 모든 생물학적 활동을 중단한 채 생존할 수 있는 완보(緩步)동물 ‘곰벌레(tardigrade)’라는 동물이다.
통상 ‘물곰(water bear)’ 또는 ‘두더지쥐(naked mole rat)’로 불리는 이 동물은 치명적인 우주광선으로 가득 찬 진공상태의 우주에서도 맨 몸으로 살아남는다는 사실이 실험으로 밝혀졌다. 공기도 없고 물도 없고, 수 천 개의 핵폭탄이 내뿜는 위력과 맞먹을 정도의 방사선에 노출되었는데도 끄떡하지 않았다.
“지구에서 가장 강력한 생물”로 인정 받고 있는 이 물곰은 절대온도 0도에 가까운 섭씨 영하 272도에서도 견디며 150도로 끓여도 죽지 않고 오랫동안 살아남는다. 우주과학자들은 이 물곰이 생명체가 존재할 수 없는 상황의 달이나 화성에서도 살아갈 수 있는지에 대한 연구에 착수했다.

우주공간에 노출돼도 살아 남아  

유럽우주국(ESA) 과학자들은 이 완보동물들을 지난해 9월 포톤-M3 우주선에 실어 지구 궤도에 올려 보내 우주 환경에 노출시켰다가 지구에 돌아온 뒤 조사한 결과 대부분이 살아 남았다고 학술지 ‘Cell Press’에 발표했다.
스웨덴 크리스티안스타드 대학 연구진은 이 동물들이 진공상태와 우주선을 이기고 살아 남은 것은 물론 어떤 것들은 지구표면 수치의 1000 배나 되는 치명적인 태양 자외선에 노출되었는데도 불구하고 살아 남았다고 밝혔다.
연구진은 이렇게 살아 남은 완보동물들이 우주여행 뒤에도 여전히 활발하게 번식 활동을 했다면서 ‘이들의 생존 비결은 풀리지 않는 미스터리’라고 덧붙였다.
완보동물은 몸길이 0.05~1.5㎜ 사이의 작은 점만한 동물로 곤충이 나타나기 전인 약 5억3000만년 전 캄브리아기에 출현한 것으로 추정되며 완보동물문이라는 독자적인 그룹을 형성한다.

비슷한 다른 완보동물들보다 10배나 오래 살아  

이 물곰의 수명은 30년이다. 고작 30년을 사는데 웬 영생동물이냐고 반문할지 모른다. 영생은 절대적인 시간의 개념이 아니라 상대적인 개념이라는 것을 염두에 둘 필요가 있다.
이웃 사촌인 다른 완보동물들의 수명이 3년에 불과한데, 이에 비해 물곰은 10배나 오래 산다. 그러니 당연히 영생동물이다. 그래서 과학자들은 이 해양동물이 아니라 육지의 포유류인 물곰을 통해 영생과 장수의 해법을 찾기 위해 노력하고 있다. 단세포 생물을 제외하면 영생동물은 주로 해양 생물체들이다.
따지자면 인간도 영생동물 측에 속한다. 원숭이나 침팬지, 그리고 고릴라 등 다른 영장류에 비해 상당히 오래 산다고 할 수 있다. 평균 수명이 75~80세니 말이다. 그러나 무병장수를 꿈꾸는 인간에게는 덧없이 짧고 무상한 시간일 뿐이다.

악조건에서는 호흡과 생명활동을 중지시켜

그러면 고온과 저온, 심지어 고도의 방사선에도 내성이 있는 것으로 알려진 이 물곰의 영생과 극한능력의 비밀은 무엇일까? 우선 지구상에서 생존능력이 가장 강한 이 완보동물은 지의류(lichens, 地衣類)가 있는 곳이면 어디서나 산다.
이는 수분만 있으면 모든 기후대에서 생존할 수 있다는 말이다. 물곰은 주변환경이 건조해지면 수분이 돌아올 때까지 가사상태에 들어간다. 호흡을 비롯해 생명활동을 일시적으로 중단한다. 사실 죽은 상태나 다름 없다.
그러나 여건이 좋아지면 생명활동을 다시 시작한다. 삶과 죽음의 경계를 마음대로 드나드는 신통한 능력을 소지한 동물이 바로 물곰이다. 그러면 다른 동물에 비해 물곰만이 갖고 있는 독특한 비밀은 어떤 것이 있을까?

▲통증 무감각(Pain insensitivity): 외부에서 자극을 가해도 아픔을 거의 느끼지 못한다. 다른 동물과 달리 물곰의 피부는 통증유발물질로 소위 ‘Substance P’라고 부르며, 신경세포에서 분비되는 신경전달물질(neurotransmitter)이 결여돼 있다.

그래서 더구나 피부와 접촉하면 통증을 일으키는 각종 산이나, 심지어 고추의 매운맛을 내는 강한 캡사이신(capsaicin)에 노출돼도 통증을 느끼지 못한다. 과학자들은 물곰에 통증유발물질을 주입하자 보통 포유류에서 나타나는 것처럼 통증을 느끼는 것을 발견했다.
또 물곰은 이러한 능력으로 인해 산소가 거의 없고 이산화탄소로만 가득 찬 공간에서도 잘 적응해 나간다. 물곰이 우주공간에 노출되어도 살아남을 수 있었던 그 바탕에는 바로 통증 무감각이 크게 작용한 것으로 과학자들은 판단하고 있다.

▲암에 대한 저항성: 물론 암세포는 치명적인 암을 일으킨다. 그러나 암세포의 출현은 인간 세포가 늙고 병들어 간다는 것을 의미한다. 따라서 암에 대해 저항성이 있다는 것은 건강하고 정력적이라는 뜻이다.

연구에 따르면 이제까지 많은 물곰 실험이 이루어졌지만 암세포가 발견된 적이 한번도 없었다. 생물학적으로 암을 막는 메커니즘은 종양억제유전자(tumor suppressor gene)인 p16에 있다. 이 유전자 단백질은 각 세포가 접촉저지(Contact inhibition: 세포가 서로 접촉하여 기능이 정지되는 현상) 상태에 이르면 (암)세포분열을 막는 일을 수행한다.

물곰을 포함해 포유류 세포의 대부분은 효소억제유전자(enzyme inhibitor)인 p27의 작용을 통해 접촉저지 상태로 가게 된다. 이 유전자는 세포의 밀도로 비교했을 때 p16보다 훨씬 높게 세포의 재생산을 가로 막는다. 다시 말해서 접촉저지 상태에서는 종양세포의 증식을 막는 것보다 일반세포의 증식을 막는 유전자가 더 우세하다는 이야기다.
그러나 특이하게도 물곰 세포의 경우 p16과 p26의 결합으로 암의 전형적인 특징 가운데 하나인 통제 불가능할 정도로 불어나는 (암)세포증식을 차단하는 2중 벽이 형성된다. 그래서 암세포가 발을 디딜 수 있는 틈을 원천봉쇄 할 수가 있다.
2013년 6월 이와 관련된 최신 논문에 따르면 과학자들은 물곰이 암에 걸리지 않는 비결은 물곰이 분비하는 고분자물질인 히알루로난(hyaluronan), 즉 HMW-HA(자연의 설탕물질)에 있을 것으로 추정하고 있다. 물곰의 이 물질은 암에 걸리기 쉬운 인간이나 실험실의 동물들보다 무려 5배가 더 많은 것으로 알려졌다.

▲악조건에서는 대사활동을 중지시켜: 물곰은 암에 대해 저항성이 아주 강하다. 그리고 비슷한 종(種) 인 쥐보다 혈관의 기능이 훨씬 오래 간다. 그래서 더 오래 산다. 그러나 물곰의 장수비결은 확실히 밝혀진 것이 없고 여전히 토론의 대상이다.

과학자들은 장수의 비결을 주변환경이 좋지 않을 때 대사활동을 중지하거나 대폭 감소시키는 것과 관련을 시킨다. 대사활동을 줄이면 산화 스트레스(oxidative stress)로 인해 생기는 노화현상을 막을 수가 있다.
섭취한 음식물은 산소와 반응하는 산화 과정을 거치는데, 산화 스트레스는 이러한 인체의 에너지 생성과정에서 유해산소(활성산소)가 급격히 증가해 인체에 나쁜 영향을 일으키거나, 또는 그러한 상황을 일컫는 말이다.

 

우주에서 생명력이 가장 질긴 생물로 알려진 ‘물곰(Tardigrade)’의 비밀이 밝혀졌다.  
밥 골드스테인 미국 노스캐롤라이나대 교수팀은 물곰의 생명력이 질긴 이유가 유전체 속에 외부 유전체의 비율이 높기 때문이라고 ‘미국 국립과학원회보(PNAS)’ 2015.11.23일 자에 발표했다.  
연구팀은 6000개에 달하는 물곰 DNA를 시퀀싱(염기서열 분석)한 결과, 유전체의 6분의 1 정도(17.5%)가 외부에서 유입됐다는 사실을 알아냈다. 생식을 통해 부모에게서 DNA를 물려받는 것이 아니라 박테리아, 식물, 균류로부터 유전자를 전달 받는 '수평적 유전자 이동'이 자주 일어났다는 뜻이다. 대부분의 동물이 외부 유전체를 1% 정도 지니는 것에 비해 막대한 양이다.
또 연구팀은 이러한 특성이 물곰 세포의 특이한 구조에서 기인한다는 사실도 알아냈다. 매우 건조한 환경에서 물곰의 DNA는 작은 조각으로 깨진다. 세포에 다시 수분이 공급되기 시작할 때 세포막과 핵에 일시적인 구멍이 생겨서 DNA가 쉽게 통과할 수 있는 상태가 되는데, 이때 외부의 DNA가 유입된다는 것이다.
밥 교수는 "외부 유전체의 비율이 높은 것이 생명력에 직결되는 지에 대해서는 추가 연구가 필요하다"면서도 "지구에서 수백만 년 이상 살아온 박테리아의 DNA를 많이 지닌 점이 물곰이 극한 환경을 이겨내고 생존하는 데 힘이 되는 것은 분명하다"고 말했다.


알파케토글루타르산
http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=246352&cont_cd=GT  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-05-20



일부 건강기능식품에 들어 있는 화합물이 꼬마선충(C. elegans)의 에너지 생성을 방해하여, 심각한 칼로리 제한(severe calorie restriction)의 효과를 흉내냄으로써 수명을 연장시키는 것으로 밝혀졌다. 화제의 화합물은 알파케토글루타르산(α-KG: α-ketoglutarate)이다.
Nature 5월 14일호에 실린 이번 연구결과는, α-KG를 새로운 수명연장 화합물의 목록에 추가한 것으로 평가된다(참고 1). 그러나 일부 전문가들은 신중한 반응을 보이고 있다. "이번 연구결과는 흥미롭지만, 단기간의 연구인 데다가 선충류를 대상으로 한 것이어서, 사람들에게 `α-KG가 함유된 건강기능식품을 복용하라`고 권장하기는 이르다"고 워싱턴 대학교에서 노화를 연구하는 맷 캐벌린 교수는 말했다. 캐벌린 교수는 이번 연구에 참여하지 않았다.

(1) 연구 개요
UCLA의 징 황 교수(화학생물학)가 이끄는 연구진은 C. elegans의 수명을 연장하는 대사물질을 찾던 중 α-KG에 주목하게 되었다. 첫 번째 실험에서, α-KG는 C. elegans의 수명을 약 50% 증가시키는 것으로 나타났다. 또한 α-KG는 E. elegans의 수명을 연장시킬 뿐만 아니라, 행동에도 유의한 변화를 일으키는 것으로 나타났다. 즉, 대조군 E. elegans는 생후 2주가 지나자 느릿느릿해져서, 꼬챙이로 찌르지 않는 한 잘 움직이지 않았다. 이에 반해 α-KG를 투여받은 E. elegans는 2주가 지나도 여전히 활발하게 꿈틀거렸다.
α-KG는 TCA회로(tricarboxylic acid cycle)의 구성요소이며, TCA 회로는 세포의 에너지 생성기구의 일부분이다. 황 교수가 이끄는 연구진은 이번 연구에서 α-KG가 ATP 합성효소(ATP synthase)를 저해한다는 것을 발견했다(첨부그림 참조). ATP 합성효소는 세포의 에너지(ATP)를 생성하는 핵심효소이므로, 이것을 저해한다는 것은 에너지 생성을 감소시킨다는 것을 의미한다.
그렇다면 `α-KG가 에너지 생성을 감소시키는 것`과 `E. elegans의 수명이 연장된 것`과는 어떤 관계가 있을까? 연구진은 「에너지 생성 감소」가 「칼로리제한」과 유사한 효과를 낼 것이라고 추측했다. 왜냐하면 「칼로리제한」은 선행연구에서 일부 동물의 수명을 연장시키는 것으로 입증된 바 있기 때문이다. 연구진은 두 번째 실험을 통해, "칼로리 제한이 α-KG의 농도를 상승시킨다"는 증거를 제시함으로써, 자신들의 추측이 옳았다는 것을 입증했다.

(2) 칼로리제한의 대항마?

세 번째 실험에서, α-KG를 투여받은 C. elegans에게 칼로리제한은 추가로 수명을 연장시킬 수 없는 것으로 나타났는데, 이는 "α-KG가 「저칼로리에 의한 수명연장 메커니즘」의 핵심부분"이라는 것을 시사한다. 만일 이것이 사실이라면, 이번 연구결과는 「고통 없이 칼로리제한의 이익만을 누리는 방법」을 제시하는 것으로 보인다. 왜냐하면 설사 칼로리제한이 수명을 늘릴 수 있다 할지라도, 칼로리제한에는 극도의 고통이 수반되며, 이를 이겨낼 수 있는 사람들은 극소수의 열성파들(only a dedicated few)밖에 없기 때문이다.
"이번 연구결과는 전망이 밝아 보인다. 그러나 α-KG의 잠재력을 완전히 이해하려면, 인간과 근연관계에 있는 동물들을 대상으로 장기간에 걸친 연구를 해 봐야 한다. 단지 수명만 늘어나는 것은 정답이 아니다. 정말로 중요한 것은 `건강하게 오래 사는 것`이다"라고 벅 노화연구소(Buck Institute for Research on Aging)의 브라이언 케네디 소장은 논평했다. "신체의 에너지 생성능력이 손상되면, 불편한 부작용이 수반될 수 있다. 에너지 비축량이 고갈되면 근육피로를 유발할 수 있는데, 이것은 운동의 경우에도 마찬가지"라고 스위스 연방공대에서 에너지대사를 연구하는 마이클 리스토우 교수는 첨언했다.
후속연구에서 이번 연구결과가 재현된다면, α-KG는 수명을 연장시키는 영약(life-lengthening elixirs)의 목록에 새로운 항목으로 추가될 것으로 보인다. 지난주 과학자들은 "젊은 마우스의 혈액 속에 풍부하게 들어 있는 단백질(GDF11)이 수명을 연장한다"고 밝힌 바 있다(참고 2, http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cont_cd=GT&record_no=246119). 그리고 이보다 앞선 연구에서, 라파마이신(rapamycin: 장기이식 후에 사용되는 면역억제제) 역시 마우스의 수명을 연장시키는 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서 현재까지 밝혀진 불로장액의 영약 후보는 ① 라파마이신, ② GDF11, ③ 알파케토글루타르산 등 이렇게 세 가지다.

※ 참고문헌:
1. Chin, R. M. et al., "The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR", Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature13264 (2014).
2. Villeda, S. A. et al., "Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice", Nature Med. http://dx.doi.org/10.1038/nm.3569 (2014).