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Protoporphyrin - Heme, Fe 철함유 단백질

철분
- 철분의 역할 :  헤모글로빈, 효소, 성장의 속도
- 철분의 독성 :  심장질환
- Fe 결합 단백질 : Fe 결합 효소
- Protoporphyrin

 

혈철소(血鐵素: Hemosiderin)

헤모시데린은 페리틴과 변성 페리틴 및 기타 물질의 복합체로 세포 내에서 발견된다. 불용성 3가 철 산화물 형태의 철 침전물로 이 침전물이 존재해도 증상이 없기 때문에 결국 기관 손상으로 귀착된다. 페리틴처럼 철 저장체의 일종이나 페리틴과 달리 신체가 철을 요구할 때 사용할 수 없다. Hemosiderin은 대식 세포에서 흔히 발견되며 이는 적혈구와 혈색소의 식균 상태를 의미한다. 철은 산화환원 등 화학 반응에 필요한 원소이지만 과량일 때는 독성을 보인다. 따라서 인체는 철량 조절을 위한 철 저장 방식이 발달되어 있다. 혈액과 간에는 페리틴이라고 하는 단백질 내에 철을 저장한다. 페리틴에 저장된 철 형태는 Iron(III) oxide-hydroxide로 철이 일단 페리틴과 복합체를 형성하면 수용성으로 바뀐다. 출혈에 의해 혈액이 혈관 밖으로 나오면 적혈구 혈색소가 세포 외액으로 방출된다. 대식 세포는 혈색소를 탐식하여 분해시킴으로써 헤모시데린과 포르피린을 만들어낸다.
철분 과다 질환이나 만성 출혈 때 생성된다


페리틴(Ferritin) 철 저장 단백질

세포 내 철 저장 단백질이다. 독성이 없고 용해된다. 철분과 결합하지 않은 페리틴을 아포페리틴이라고 한다. 페리틴은 각각 4500개의 3가 철 이온을 저장한다.
자유 철(Free iron)은 세포 독성이 있다. 팬톤 반응으로 프리라디칼을 생성하기 때문이다. 따라서 생체는 철 이온의 유해성을 방지하기 위해 철분을 단백질에 결합시켜 독성을 방지하는 기전을 내장하고 있다. 아포페리틴이 자유 2가철과 결합하여 3가철 형태로 페리틴에 저장한다. 안정 상태에서 혈중 페리틴 수준은 신체 내 총 철 저장량과 상관관계가 있다. 따라서 혈중 페리틴 수준으로 철 저장량을 추정할 수 있다. 미토콘드리아 페리틴은 ferroxidase 활성, 결합, 철 이온과 결합, 산화 환원 활성, 3가 철 결합 등의 기능으로 산화 환원, 철 이온 운송, 세포 내 철 이온의 항상성에 관여한다. 페리틴 수준을 측정하여 빈혈이나 하지 불안 증후군을 진단한다. 페리틴 수준은 신체의 총 철 저장량과 관련이 있다. 페리틴 수준이 높으면 철 과잉을 의미하며 대변을 통해 배설된다. 페리틴 수준이 낮으면 빈혈 위험이 높아진다. 50 ng/mL 이하일 때는 빈혈이 없어도 하지 불안 증후군과 관련이 있다.
정상치는 30-300 ng/mL(남), 15-200 ng/mL(여)이다. 철 결핍성 빈혈 진단에 가장 민감한 검사 항목이다.
Ferritin 증가는 철 과잉 장애 즉 hemochromatosis및 porphyria를 의심할 수 있다.

트랜스페린(Transferrin) 철 운반 단백질
트랜스페린은 철 이온을 운반하는 혈청 당단백질로 철과 매우 타이트하게 결합한다. 트랜스페린과 결합한 철은 신체의 전체 철의 0.1% (4 mg) 이하이지만 전환율(turnover rate)이 매우 높다(25 mg/24 h). 트랜스페린은 2개소의 3가 철 결합 부위를 가지고 있다. pH가 감소하면 결합 능력도 점진적으로 감소된다. 철분과 결합하지 않은 트랜스페린을 "apo-transferrin"이라고 한다.

철 운송 기전
세포(골수의 적혈구 전구세포에 중요) 표면의 트랜스페린 수용체가 철을 만나면 결합하여 세포 내 액포로 이동시킨다. 수소 이온 펌프에 의해 pH가 감소하면 트랜스페린에서 철 이온이 방출된다. 각 트랜스페린 분자는 2개의 3가 철 이온을 운반한다.  
프랜스페린은 선천성 면역 기능과 관련이 있다. 장 점막에 있는 트랜스페린이 철과 결합함으로써 유리 철(free iron)이 낮은 환경을 조성함으로써 세균의 생존을 억제하는 것이다. 트랜스페린 량이 감소하면 간의 헤모시데린을 침착 시킨다. 트랜스페린은 또한 살균 작용도 있다. 정상 참고치는 204 - 360 mg/dL이다.

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시토크롬(Cytochrome)
철을 함유하는 헴 단백질의 일종이다.
생체세포 내에 존재하는 헴 단백질 중에서 헤모글로빈, ·미오글로빈,·페르옥시다아제·,카탈라아제를 제외한 것의 총칭으로 색소 단백질에 속한다. 동식물의 세포·세균·곰팡이·효모 등에 널리 존재한다. 보통 1개의 세포에는 몇 종의 시토크롬이 미토콘드리아나 기타 대형 입자와 결합되어 있고, 서로 협력하여 세포 호흡의 촉매로 작용한다. 즉 시토크롬은 헴 철의 Fe2＋ ­ Fe3＋의 가역적 변환에 의해 세포 내의 산화·환원 반응의 중간 전자 전달체로서 작용한다.
시토크롬은 세포 색소라는 뜻이다.
환원형 시토크롬은 가시부(可視部)에서 강한 흡수대를 가지고 있고 그 위치에 따라 a, b, c, d의 4군으로 구별한다. 이것들의 차이는 철(Fe) 포르피린의 구조와 단백질과의 결합 상태에 서 유래된다. 이것과 관련하여 흡수스펙트럼, 산화·환원 전위, 철 포르피린과 단백질과의 떨어지기 쉬움, 기능 등이 각각 다르다

시토크롬과 세포호흡
생물이 섭취한 음식물 분자와 산소를 결합시켜 생명활동에 필요한 화학 에너지로 전환하고, 이산화탄소와 물을 노폐물로 내보내는 과정이다. 산소 없이 영양소를 분해하는 과정을 발효라고 한다. 영양소를 분해하는 목적 중의 하나는 음식물 속에 들어 있는 에너지를 에너지가 풍부한 화합물인 아데노신삼인산(adenosine triphosphate/ATP)으로 보존하는 것이다. 동물세포의 세포호흡과 에너지 보존에 관련된 각 단계에서 촉매작용을 하는 효소는 고도로 조직화된 막대 모양의 미토콘드리아에 존재한다. 미생물의 경우 효소들은 세포막에 존재한다. 1개의 간(肝)세포에는 약 1,000개의 미토콘드리아가 있으며, 몇몇 척추동물의 큰 난세포에는 약 20만 개의 미토콘드리아가 있다.
대부분의 경우 주요 음식물(탄수화물·지방·단백질)은 2탄소 분자 조각(아세틸기)으로 분해되어 에너지 생성과정에 이용되는데, 아세틸기는 아세틸 조효소 A(acetyl coenzyme A)와 결합하여 TCA 회로(tricarboxylic acid cycle)로 들어간다. TCA 회로에서 떨어져 나온 1쌍의 수소원자는 시토크롬(철을 함유하는 헴 단백질) 과정을 거치면서 2개의 전자를 제공하는데, 이 2개의 전자는 산소원자 하나를 환원시켜 물 분자 하나를 만든다. 2개의 전자(전자 1쌍)가 산소에 전달되면서 3분자의 ATP가 만들어진다는 사실은 1951년에 발견되었다. 산화적 인산화라고 하는 이 과정은 음식물에 들어 있는 많은 양의 에너지를 세포로 하여금 보존하고 사용할 수 있게 하는 중요한 메커니즘이다. TCA 회로에서 생성되어 나온 전자는 산소와 결합하기까지 여러 단계를 거치면서 에너지 수준이 점차적으로 낮아진다.

폴피린(porphyrin)

Porphyrin은 그리스어로 purple을 뜻한다. 방향족 거대고리 화합물의 하나인 폴피린 분자는 생명 현상의 핵심적인 성분으로 광합성의 주체이며, 혈액의 산소 운반 작용 및 간의 해독작용 그리고 전자 전달계의 핵심인자이기도 하다. Porphyrin은 1개의 pyrroline과 3개의 pyrrole 그룹이 탄소 원자에 의해 연결되어 있는 heterocyclic macrocycle이다. Macrocycle은 매우 활발한 conjugated system으로 매우 짙게 착색되어 있다..

헴(Heme), 헴 단백질(hemeprotein, hemoprotein)

포르피린에 2가(價)의 철 이온을 포함한 화합물이다. 산소 분자와 결합하여 체내의 여러 기관에 산소를 운반한다
단백질과 heme 보결기가 공유 또는 비 공유 결합한 metalloprotein이다. 헴 안의 철은 산화 및 환원(Fe2+ - Fe3+)을 모두 수행할 수 있어 다양한 생물학적 기능을 수행한다

1) 산소 운반 헴 단백질
   hemoglobin, hemocyanin, myoglobin, neuroglobin, cytoglobin
2) 촉매 헴 단백질
    peroxidases, cytochrome c oxidase, ligninases
3) 막 수송  헴 단백질
    cytochromes
4) 전자 운송 헴 단백질
    cytochrome c, catalase

결합 헤모단백질이며 내부에 heme group이 있어 전자 운송을 실행한다. Cytochrome c와 같은 단량체 단백질 또는 커다란 효소 복합체의 subunit로 존재하여 산화환원 반응을 촉매 한다. 미토콘드리아 내막과 세망소포제, 식물의 엽록체 등에 존재한다. 일산화탄소와 결합할 때 특징적인 450nm의 흡광 피크를 보이는 microsomal CO-결합 색소이다.
Cytochrome oxidase는 호흡 사슬의 최종 효소로 작용하는 단백질의 일종이며 cytochrome c oxidases와 quinol oxidases 의 2 종류가 주역이다. 이 효소에는 I 과 II, 2 종류의 촉매 subunit가 있다. Subunit I에는 중심에 2개의 heme을 함유한다. 첫 번째 heme group(heme a)은 그 다음 물질로 전자를 투입하는 디바이스로 작용하고 두 번째 heme(heme a3)은 binuclear center의 일부로 종류가 다른 금속인 Cu (CuB)를 내포한다. Binuclear center는 산소의 환원 부위다.
Subunit II는 전자 공여 과정에 관여한다. cytochrome c oxidases의 subunit는 Cu center (CuA)를 가지며 2개의 Cu 원자를 가지고 있어 시토크롬 c에서 즉시 전자를 받아들인다. 이 센터에서 헴으로 전자가 이동된다.

구조 및 기능
heme group은 금속 이온을 둘러싸고 있는 highly-conjugated ring system이다. 이는 전자의 이동성이 크다는 뜻이다. 금속이온은 전자 교환이 쉬워 산화환원 반응이 일어난다. 금속 이온으로 철을 가지고 있는 사이토크롬은 Fe2+ (환원형)와 Fe3+ (산화형)로 상호 전환된다. 따라서 Cytochromes은 막 내부에서 쉽게 산화-환원 반응이 일어나며 최대 효과를 위해 적절한 순서로 실행된다.

타입

헴 그룹의 구조, 억제제 민감성, 환원성에 의해 시토크롬을 몇 종류로 구분한다
보결기(prosthetic groups)에 따라 3 종류로 나눈다
- 시토크롬 a(보결기가 heme a)
- 시토크롬 b(보결기가 heme b)
- 시토크롬 d(tetrapyrrolic chelate of iron)
cytochrome c는 heme group으로 정의되지 않는다. cytochrome e는 없다. cytochrome f는 시토크롬 c의 한 유형으로 간주된다. 이들 시토크롬은 서로 연합하여 미코콘드리아와 엽록체의 전자 전달 및 관련 대사 경로에 관여한다.

Cytochromes
Combination

a and a3 :  Cytochrome c oxidase ("Complex IV")
b and c1 :  Coenzyme Q - cytochrome c reductase ("Complex III")
b6 and f :  Plastoquinol—plastocyanin reductase

시토크롬 가계는 cytochrome P450 oxidases로 총칭된다.
시토크롬 P450 (Cytochrome P450, P450, CYP)은 heme을 prosthetic group으로 가지고 있는 superfamily 효소군으로 대부분의 약물이나 환경 물질들 등 다양한 외인성 물질 또는 스테로이드나 지질 등 내인성 물질에 대해 산화적 대사 작용을 수행하는 생명체에 필수적인 촉매효소다. 시토크롬 P450 효소들은 heme에 포함되어 있는 철 이온이 환원상태에서 일산화탄소(CO)와 결합 시 450 nm의 특이적인 Soret 흡광 스펙트럼을 보임으로써 그 이름이 유래되었다. 이 효소는 일차적으로 스테로이드 합성 및 해독 반응에 관여한다.

시토크롬과 전자 전달계
미토 콘드리아 내막에는 여러 복합체가 존재한다. 구연산 회로에서 생성된 전자를 NADH와 FADH2 가 전자 전달계로 운반하면 전자 전달계에서는 산화환원 반응을 통해 효소 복합체 사이에 전자를 주고 받으며 최종 전자 수용체인 산소까지 운반한다. NADH가 전자 전달계의 첫 번째 운반자인 FMN 양성자 펌프에 도착하면서 전자 릴레이와 양성자 펌프질이 시작된다. 그러나 FADH2는 CoQ에 작용하여 두 번째 양성자 펌프부터 펌프질을 시작한다. NADH가 두 개의 전자와 양성자를 막 횡단 단백질인 FMN(flavin monomucleotide)에 넘겨주는 순간 전자 전달계의 전자 흐름이 시작되어 전자 2개를 CoQ(조효소 우비쿼논)로 전달한다. CoQ는 내부 구획의 양성자 2개를 를 잡아 CoQH2가 되고 이것을 외부구획으로 방출하면서 시토크롬 b(cyt b)로 전자를 전달한다. 시토크롬b는 두 개의 양성자를 외부구획으로 수송하며 전자 2개를 시토크롬c(막 표면에 위치)로 전달하고 전자는 시토크롬a에 의해 기질의 산소로 전달되어 물을 생성한다.

전자 전달계에서는 산화 환원반응이 계속 일어나면서 전자가 이동한다. 전자가 이동을 하면서 생긴 에너지로 막에 박혀있는 단백질 복합체에서 수소를 펌핑하면 미토콘드리아 내막을 기준으로 수소 이온의 농도 구배가 형성된다. 수소 이온 농도 구배가 생기면 수소 이온 농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 이동하는 힘이 생기고 이 힘으로 ATP 합성 효소를 빙글빙글 회전시켜 ADP와 Pi를 결합시켜 ATP가 생성된다

(1) 미토콘드리아의 구조
- 외막: 외부와 내부로 물질을 능동 수송하거나 왕복시키는 수송 단백질이 존재한다
- 외막과 내막 사이에 구획이 존재한다
- 내막: 내부기질을 둘러싼다
- 크리스타 형성: 내막 표면적을 최대화 시켜 반응면적 증가를 도모하는 구조다


가) 전자 전달계와 F0,F1 복합체

내막의 전자전달계가 전자를 릴레이 전달한다. 양성자를 내부에서 외부 구획으로 펌피질하는 양성자 펌프는 철을 함유한 시토크롬 효소다. F0 복합체는 외부구획에서 내부구획으로 돌출되어 있고 F1 복합체는 ATP 합성 효소를 포함하고 있다.

나) NADH의 전자가 화학 삼투 기울기 형성
구연산 회로에서 생성된 NADH와 FADH2의 화학삼투 기울기를 형성한다. NADH가 전자 전달계의 첫 번째 운반자 FMN에 도착하면서 가동된다. FADH2는 CoQ에 작용하여 두 번째 단계의 양성자 펌프부터 시작된다. NADH가 2개의 전자와 양성자를 막 횡단 단백질인 FMN(flavin monomucleotide)에 넘겨주는 순간 전자 전달계의 전자의 흐름이 시작된다. FMN은 첫 번째 양성자 펌프다.  
전자 2개가 CoQ(조효소 우비쿼논)로 전달되면 CoQ는 내부 구획의 양성자 2개를 잡아 CoQH2가 되고 외부구획으로 방출하면서 시토크롬 b(cyt b)로 전자를 전달한다. FADH2는 CoQ부터 양성자 펌프질을 시작한다. 시토크롬 b는 양성자 2개를 외부구획으로 수송하며 2 전자를 시토크롬 c(막 표면에 위치)로 전달한다. 전자는 시토크롬 a에 의해 기질의 산소에 전달되어 물을 생성한다. 산소가 최종 전자수용체다.

① 산소의 역할
호흡의 최종단계에서 자유 에너지의 대부분을 소모한 전자와 결합한다. 한 분자의 산소를 환원시키기 위해서는 두 개의 조효소로부터 전자를 얻어야 한다
O2 + 4e- + 4H+ → 2H₂O
NADH에서 시작해 산소까지 이르는 반응은 발열 반응(-53kcal/mole)이며 초기 상태의 자유 에너지는 양성자 기울기의 자유에너지로 축적된다

② 양성자 생성 개요
미토콘드리아로 들어간 2 분자의 피루브산이 8개의 NADH와 2개의 FADH2를 생성한다. NADH의 전자는 6개의 양성자를 펌핑하고, FADH2의 전자는 2개의 양성자를 펌핑한다. 2 분자의 피루브산은 56개의 양성자를 외부구획으로 펌핑하는 것이다.
해당과정에서 생성된 세포질 내 2개의 NADH는 미토콘드리아 외막에 있는 운반자에 의해 미토콘드리아 조효소(FAD, NAD+)를 환원시켜 2개의 FADH2를 생성함으로써 8개의 양성자를 펌핑한다. 결국 64개의 양성자가 펌핑되는 것이다


다) 화학 삼투 기울기와 ATP 생성 개요

2 개의 양성자가 F1복합체를 통과할 때 한 분자의 ATP가 생성된다. 포도당이 완전히 산화되면 36개의 ATP가 생성된다.

포도당 한 분자로 만들어지는 총 ATP 수
- 기질수준 인산화: 해당과정 2ATP, 구연산회로 2ATP
- 화학삼투 인산화: 64개 양성자가 32개 ATP
- 포도당 한 분자당 생성되는 ATP 총계: 36 ATP

라) 양성자 구배의 기타 용처
인산화에 필요한 인산(Pi)을 미토콘드리아로 이동시키는 데 이용되고 미토콘드리아로 칼슘을 이동시키는데 사용되기도 한다. 인산과 칼슘은 특별한 공동 왕복 운반자에 의해 수송되며 양성자와 함께 이동된다. 양성자 기울기는 ADP, 인산, 칼슘 수송에 일상적으로 이용된다.

활성 산소와 시토크롬

자동차는 휘발유로 가동되지만 필연적으로 오염물질을 포함한 배기가스를 배출한다. 산소는 신체 에너지, ATP를 만들거나 음식물을 소화시키는 물질 대사 과정에 사용되지만 필연적으로 독성물질인 활성산소를 만든다. 활성산소는 산소가 에너지를 받아 전자가 들뜬 상태가 되어 반응성이 매우 높다. 활성 산소는 이런 불안정한 상태를 탈피하기 위해 주변의 다른 물질의 전자를 빼앗는 산화반응을 일으킨다. 산소는 생존에 반드시 필요하지만 아미노산을 산화시켜 단백질을 망가트리고 세포나 세포 소 기관에 손상을 입히는 ‘양날의 칼’인 셈이다. 신체에 활성산소가 많이 누적되면 DNA 염기가 변형되거나 당이 산화되고, DNA 염기에 변형이 일어나면 돌연변이나 암의 원인이 될 수 있다.

효소는 화학 반응에 동원되는 원료 물질인 기질(예를 들면 음식물)과 결합해 ‘효소-기질 복합체’를 형성하여 화학 반응의 활성화 에너지를 낮추는 역할을 한다. 활성화 에너지는 화학반응이 일어나기 위해 반드시 넘어야 할 ‘문턱’같은 에너지다. 예를 들어 롤러코스터가 빠른 속도로 움직이기 위해 높은 곳까지 올라가야 한다. 하지만 높은 곳까지 올라가기 위해 많은 에너지가 소모된다. 이 에너지가 바로 활성화 에너지다. 효소는 롤러코스터가 올라가야 할 높이를 낮춰 활성화 에너지량을 줄이지만 화학 반응 속도는 원래 높이에서 떨어질 때와 같은 정도를 유지한다. 효소-기질 복합체가 생기는 시간은 수십~ 수백만 분의 1초로 매우 짧아 대부분의 화학 반응에서 효소-기질 복합체를 실제 관찰하기 어렵다. 효소를 이루는 단백질 크기는 작은 경우 DNA 이중나선의 폭과 같은 약 2nm(나노미터, 1nm=10-9m)에서 큰 경우 약 10nm로 세포막의 지질 이중 층 두께(7nm)보다 크다.
시토크롬 P450은 활성 산소를 제거하고 체내에 생긴 지방 성분의 노폐물을 땀이나 소변에 녹여 배출시킨다.

시토크롬 P450과 발암 기전
시토크롬 P450 효소에 의한 산화 반응은 흔히 약물 등 외인성 물질(소수성 화합물)을 친수성 화합물 변화시켜 체외로 배출하는 해독 기능이다. 그러나, 일부 특정 화합물은 시토크롬 P450효소에 의해 산화되면 보다 반응성이 높은 대사 물질로 변화되어 단백질이나 DNA와 반응하여 세포독성이나 유전 독성을 야기한다. Benzo(a)pyene을 포함한 polycylic aromatic hydrocarbon 화합물들의 시토크롬 P450 효소들에 의한 산화적 대사가 확인되었으며, 이들 대사 물질은 전구물질에 비해 nucleotide와 높은 반응성을 보임으로써 돌연변이를 유도한다. 여러 종류의 시토크롬 P450효소 중에서 발암 기전에 가장 중심적인 역할을 하는 것은 P450s 1A2와 2A6이다 P450 1A2는 탄 고기 등의 음식에서 나오는 다 양한 heterocyclic amine 화합물의 발암성을 활성화시킨다. 역학조사에 의하면 P450 1A2효소 능이 높은 사람(caffeine 대사 정도로 판단)은 대장암 발병률이 높다고 한다. P450 2A6는 nitrosoamine 화합물의 발암성을 활성화하고 P450 2A6가 머리나 목 부위에 발현되기 때문에 이 부위에서 발생하는 암과 높은 상관성을 보인다. 일본인의 흡연과 관련된 P450 2A6와 폐암과의 연관성에 관한 여러 연구 결과도 있다

색소 단백질(chromoprotein)

특정 색소를 함유한 복합 단백질이다. 헤모글로빈, 미오글로빈 등이 있다.

동식물의 세포 및 체액에 존재한다. 색소를 함유하는 보결분자단(복합단백질의 비단백질 부분)에 의해서 색조나 생리적 기능이 다르며, 다음과 같이 분류할 수 있다.

① 헴 단백질: 철-포르피린 착염과 단백질의 결합체이다. 단백질과 헴의 결합비는 1:1, 1:2, 1:4 등 여러 가지이다. 자연계에 널리 존재하며, 중요한 생리적 기능을 한다. 헤모글로빈,·미오글로빈,·시토크롬,·카탈라아제,·페르옥시다아제(과산화효소) 등이 있다.
② 금속착화합물: 금속 착이온과 단백질의 결합체이다. 구리 단백질과 철 단백질이 있다. 구리단백질의 예로는 헤모시아닌이 있고, 철 단백질의 예로는 페리틴이 있다. 페리틴은 췌장,·소장 점막,·간 등에 존재하며, 생체 내에서의 철의 저장이나 소화 시의 철의 흡수에 관여한다.
③ 피코 색소 단백질: 피롤 유도체와 단백질의 결합체이다. 홍조식물의 홍색을 나타내는 피코에리트린, 남조식물의 남색을 나타내는 남조소 등이 있다. 이들은 엽록체 속에 클로로필·카로티노이드와 함께 함유되어 있으며, 광합성의 보조색소로 생각되고 있다.

④ 플라빈단백질: 보결분자단으로서 플라빈모노뉴클레오티드 또는 플라빈아데닌디뉴클레오티드를 가진다. 모두 산화환원효소로 작용하며, 황색 효소라고도 불린다. 아미노산옥시다아제·, 잔틴옥시다아제 등이 있다.

⑤ 카로티노이드 단백질: 카로티노이드와 단백질의 결합체이다. 비타민 A와 단백질의 결합체인 로돕신이 그 중 하나이다