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지금껏 몰랐던 단백질 교차결합(crosslink) 발견: N-O-S bridge
생명과학 양병찬 (2021-05-10)

이황화물(disulfide)이라는 분자 교차결합(molecular crosslink)은 많은 단백질의 3D 구조를 안정화하며, 때로는 단백질의 기능까지도 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이황화물이 다가 아니다. 독일 괴팅겐 대학교의 과학자들은 또 한 가지 유형의 조절성 단백질 교차결합(regulatory protein crosslink)을 발견했다.




Protein structure with the newly identified switch between a cysteine and lysine residue showing its structure and electron density. This discovery has wide-reaching implications for understanding and treating diseases. Photo: K Tittmann / ⓒ Göttingen University


▶ 이황화물 교차결합(disulfide crosslink)은 자리 좀 비켜 줘야겠다(참고 1). 단백질에서 새로운 종류의 교차결합이 발견되었기 때문이다. 두 개의 시스테인 잔기(cysteine residue)를 연결하는 「S-S 가교(架橋)」 대신, 그것은 라이신(lysine)과 시스테인 잔기를 연결하는 「N-O-S 가교」로 구성되어 있다. [참고로, "N"은 라이신 잔기의 아미노기(-NH2)에서 오고, "O"는 산소의 원자이며, "S"는 시스테인 잔기의 치올기(-SH)에서 온다.]

「S-S 가교」와 마찬가지로, 「N-O-S 가교」는 고차적인 단백질 구조를 안정화시킬 수 있다. 또한 「N-O-S 가교」의 형성은 화학적으로 가역적인(chemically reversible) 것으로 보이므로, 「N-O-S 가교」는 단백질 조절의 새로운 가능성을 시사한다.

새로 발견된 교차결합은 독일 괴팅겐 대학교의 과학자들에 의해 발견되었는데, 그들은 이것이 단백질공학(protein engineering)은 물론 신약개발의 발판이 되기를 기대하고 있다. 단백질공학자들은 라이신-시스테인 모티프(lysine–cysteine motif)를 천연/디자이너 단백질에 도입하고, 신약 설계자들은 소분자 억제제(small-molecule inhibitor), 항체, 나노체(nanobody), 또는 이러한 분자들의 포합체(conjugate)를 이용하여 그 모티프를 겨냥할 것으로 보인다.

과학자들은 5월 5일 《Nature》에 실린 "A lysine–cysteine redox switch with an NOS bridge regulates enzyme function"라는 제목의 논문에서(참고 2) 이러한 가능성들을 제시했다. 또한 그들은 자신들이 「N-O-S 가교」를 발견하게 된 과정도 기술했다.


☞ 라이신과 시스테인 사이의 가교(架橋)는 어떻게 형성되는가? (참고 3)

독일 괴팅겐 대학교의 Wensien et al.은 5월 5일 《Nature》에 실린 논문에서, "임질균(Neisseria gonorrhoeae)의 트랜스알돌라아제(transaldolase)라는 효소에 하나의 분자 교차결합(molecular crosslink)이 존재하는데, 그 내용인즉 '하나의 산소 원자(O)가 (라이신 잔기 측쇄의) 질소 원자(N)와 (시스테인 잔기 측쇄)의 황 원자(S)를 연결하는 것'이다"라고 보고했다.

저자들의 제안에 따르면, 그러한 「N-O-S 가교」는 측쇄와 산소 분자(O2)의 반응에 의해 형성된다고 한다. 「N-O-S 모티프」는 통상적으로 불안정하며, 아마도 주변의 단백질 구조에 의해 안정화되는 것으로 보인다. 그러나 그것은 환원제(reducing agent)에 의해 절단될 수 있다. 그림에 표시된 회색 구(球)는 단백질 분자의 다른 부분을 의미한다.


(이미지를 누르시면, 원본 이미지를 보실 수 있습니다. )


▶ 괴팅겐 대학교 카이 티트만 교수(분자효소학)의 지휘 하에, 과학자들은 임질균(Neisseria gonorrhoeae)에게서 추출한 단백질─트랜스알돌라아제(transaldolase)─을 연구하던 중이었다. 임질은 전형적으로 항생체로 치료되지만, 항생제내성을 띨 가능성이 높다. 그래서 새로운 치료법을 개발하기 위해, 그들은 임질균의 탄소대사에서 핵심 역할을 수행하는 단백질의 구조와 메커니즘을 연구했다.

그런데 놀랍게도, 그 단백질은 산화와 환원에 의해 on/off될 수 있는 것─이것을 산화환원 스위치(redox switch)라고 한다─으로 밝혀졌다. 이 발견으로 인해, 과학자들은 '그 스위칭 활성(switching activity)이 이황화물의 교차결합일 거야'라고 생각하게 되었다. 그래서 함부르크에 있는 DESY 입자가속기(DESY particle accelerator)에서 "on" 상태와 "off" 상태의 단백질 구조를 엑스선으로 해독했다. 그랬더니 웬걸. 그 스위치는 듣도 보도 못한 화학구조를 지닌 것으로 드러났다. 즉, 라이신과 시스테인이라는 아미노산의 잔기가 하나의 산소원자에 의해 연결되어 있었던 것이다.

"산화/환원된 상태의 단백질의 구조를 엑스선으로 분석하면, 산화환원 활성화(redox activation) 때의 구조적 이완(structural relaxation)에 관여하는 장전된 스프링 메커니즘(loaded-spring mechanism)을 알 수 있다. 그것은 단백질 표면의 「알로스테릭 산화환원 스위치(allosteric redox switch)」에서 단백질 내부의 「활성부위(active site)」로 퍼져 나간다"라고 《Nature》 논문의 저자들은 말했다. "이러한 이완은 핵심 촉매잔기(catalytic residue)의 재구성(reconfiguration)으로 이어져, 효소활성(enzymatic activity)을 10의 몇 승(乘)만큼 증가시킨다."





【참고】 단백질의 시스테인 잔기에서 일어나는 산화환원의 화학(Redox chemistry of cysteine residues in proteins)

a. 핵심 종(key species)과 시스테인과의 산화환원 반응: ROS에 의한 산화반응, 치올 항산화제나 효소(Srx)에 의한 환원반응.
b. 분자내 알로스테릭 이황화물 가교를 포함한 알로스테릭 산화환원 스위치: 2황화물이 상응하는 2치올로 환원되면 단백질의 구조가 재구성되고, 이것이 활성부위로 전파되어 활성을 변화시킨다. / ⓒ Nature (참고 2)


연구팀은 수많은 실험을 통해 위와 같은 결과를 얻었다. 또한 단백질 구조에 관한 데이터베이스를 분석하여, 이러한 스위치를 가졌을 가능성이 높은 다른 단백질들을 여러 개 발견했다. 그런 단백질들이 이전의 분석에서 탐지되지 않은 것은, 단백질 구조분석의 해상도가 너무 낮아 확실한 결과를 얻지 못했기 때문인 것으로 보인다.

"나는 내 눈을 믿을 수 없었다." 티트만은 새로운 스위치를 처음 발견했을 때의 심정을 이렇게 술회했다. "처음에 우리는, 그게 실험과정에서 인위적으로 형성된 부산물일 거라고 생각했다. 그도 그럴 것이, 그 당시에는 화학적 실체를 몰랐기 때문이다."

티트만과 동료들은 행운의 여신이 자신들의 편이었음을 인정했다. 왜냐하면, 그들이 측정한 결정들이 초해상도의 단백질 구조결정을 허용한 덕분에, 새로운 스위치를 놓치지 않을 수 있었기 때문이다. "고품질 단백질 결정을 광범위하게 검색한 덕을 톡톡히 봤다"라고 이번 논문의 제일저자인 마리 벤지엔은 말했다. "내 일생에 이보다 더 행복한 적은 없었다."

연구팀은 이번에 발견한 새로운 단백질 스위치가 생명과학에 여러 모로 영향을 미칠 거라 확신하고 있다. 단백질 공학과 신약설계를 풍요롭게 하는 것은 물론, 많은 단백질들이 산화화원에 의해 제어된다는 점을 감안할 때 구조예측을 향상시킬 것으로 예상된다.

"NOS 가교 형성에 대한 공간적 제한은 이황화물 결합만큼 빡빡하지 않다. 왜냐하면 라이신의 측쇄가 시스테인보다 커서, 분자간/분자내에서 단백질의 사슬에 결합하는 데 융통성을 허용하기 때문이다"라고 연구팀은 덧붙였다. "라이신이 산화환원 스위치의 일부로 가세함으로써, 「2황화물-2치올 스위치(disulfide-dithiol switch)」에 머물렀던 조절도구 상자가 확장되었다."

임질균이 보유한 산화환원 스위치는, 나이세리아과(Neisseriaceae)의 다른 구성원들의 트랜스알돌라아제에 고도로 보존되어 있다. 예컨대, 그것은  수막염균(Neisseria meningitides, 어린이의 수막염과 패혈증을 초래하는 주요 병원체)의 트랜스알돌라아제에 존재한다. 연구팀은 단백질 데이터뱅크(Protein Data Bank)를 검색하여, NOS 가교가 생물계 전체(호모 사피엔스 포함)의 다양한 단백질 패밀리에 존재하며, 종종 촉매/조절 핫스폿(catalytic or regulatory hotspot)에 위치한다는 사실을 발견했다. 이번 발견은 단백질 및 펩타이드의 설계는 물론, 「라이신-시스테인 산화환원 스위치」를 겨냥하는 신규 약품 및 항체 개발(참고 4, 참고 5)에 전략을 제공할 것으로 보인다.

출처: [BRIC Bio통신원] [바이오토픽] 지금껏 몰랐던 단백질 교차결합(crosslink) 발견: N-O-S bridge ( https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=330658&SOURCE=6 )


페이스북       방명록      수정 2021-05-10 / 등록 2021-05-10 / 조회 : 126 (30)



우리의 건강을 해치는 불량지식이 없는 아름다운 세상을 꿈꾸며 ...  2009.12  최낙언