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항생제 : 미생물 대사산물로 소량으로 다른 미생물의 발달을 저해하는 물질

항생제의 원리 :  항생제 ppt
- 세포벽 합성 억제
- 세포막 기능 억제(세포막 투과성의 변화)
- 단백합성 억제
- 핵산합성 억제
- 엽산합성 억제  

- 보존료와 차이는 ? : 보존료,  항생제, 살균제


- 슈퍼박테리아 or 내성균 ?
- 내성균의 매커니즘
- 바이오 필름에 의한 내성

1) 세포벽 합성 억제

세균의 세포벽 합성을 억제하는 항생제에는 베타락탐계 항생제(페니실린, 세팔로스포린 등)와 반코마이신 같은 항생제들이 포함됩니다. 세포벽 합성을 억제하는 항생제는 주로 증식 중인 세균에 대해서만 항균작용을 나타내게 됩니다. 그러나 세균 중에는 세포벽이 없는 마이코플라즈마(Mycoplasma) 등과 같은 세균이 있는데, 이와 같은 세균에는 세포벽 합성을 억제하는 항생제를 아무리 투여하여도 항균효과가 없으며, 인체 세포에도 세포벽이 없기 때문에 영향을 미치지 않습니다.

2) 세포막 기능 억제(세포막 투과성의 변화)

세포막은 투과 장벽으로 선택적 능동수송을 수행함으로써 세포 내부의 구성물질을 조절하는데, 이러한 투과성이 변화되면 고분자 물질이나 이온들이 세포를 빠져나와 세포가 사멸됩니다. 세균과 진균의 세포막은 인체 세포의 세포막과 달라 선택적 화학요법이 가능합니다. 즉, 세포막에 작용하는 항생제는 세포막의 투과성을 변화시켜 세균으로 하여금 세포 내, 외부의 균형을 잃게 하여 사멸하게 합니다. 그러나 대량 투여시에는 인체 세포에 대해서도 독성을 일으킬 수 있습니다. 세포막 기능을 억제하는 약제로는 항진균제와 그람음성균에 작용하는 폴리믹신(polymyxin) 등이 있습니다. 항진균제로는 암포테리신(amphotericin B), 케토코나졸(ketoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole) 등이 대표적입니다.

3) 단백합성 억제

세균이 증식하려면 필요한 단백이 세포질 내에서 합성되어야 합니다. 이 단백합성이 억제되면 세균은 증식할 수 없게 됩니다. 아미노글리코사이드(Aminoglycoside), 테트라사이클린(tetracycline), 마크로라이드(macrolide), 린코사마이드(lincosamide), 클로람페니콜(chloramphenicol) 등이 세균의 단백합성을 억제함으로써 항균작용을 나타냅니다. 인체 세포의 리보솜은 세균의 리보솜과 다른 구성을 하고 있어 상기 항생제의 영향을 적게 받게 됩니다.

4) 핵산합성 억제

핵산합성을 억제하는 항생제는 세균 증식에서 필요한 과정인 DNA의 전사 및 RNA 형성을 방해하여 항균작용을 나타냅니다. 항결핵제인 리팜핀(Rifampicin)은 DNA 의존성 RNA 중합효소와 결합하여 RNA 합성을 방해하는 것으로 항균작용을 나타냅니다. 내성 균주의 경우, 염색체 변이에 의하여 RNA 중합효소가 변화하여 리팜핀과 결합하지 못하게 됩니다. 이 효소는 세균에 있는 것과 인체 세포에 있는 것이 서로 달라 인체에 큰 영향을 미치지 않습니다. 세균의 DNA 복제 과정에는 이중나선이 갈라진 다음 각 가닥이 엉키는 과정을 방지하기 위하여 역행으로 틀게 하는 DNA gyrase라는 효소가 관여하는데, 퀴놀론계 항생제는 이 효소의 A subunit와 결합하여 세균 성장을 억제하게 됩니다.

5) 엽산합성 억제

핵산 합성의 중요한 전구물질인 엽산의 합성 억제에 관련되는 약물이 항생제로 이용되고 있습니다. 엽산은 DNA 합성에 관여하는 물질이지만 인체에서는 생합성되지 않아 외부로부터 음식에 포함되어 섭취되어야 합니다. 그러나 세균은 자체 내에서 생합성하여 사용하며 외부에서 생성된 엽산을 이용할 능력이 없습니다. 따라서 엽산합성에 관련되는 과정에 장애를 주는 약물은 인체에는 영향을 미치지 않으면서 세균에게는 지장을 주어 결과적으로 항균력을 보이게 됩니다. 술포아미드(Sulfonamide)와 트리메소프림(trimethoprim)을 병용하면 일련의 엽산합성 과정 중 각기 다른 단계에서 억제하는 작용으로 상승효과가 있습니다.

내성

슈퍼박테리아에서 우리가 배울 것은 개발이 아니다. 자연의 지혜인 ‘공존’의 원칙을 배워야 한다. 이미 사람은 자신도 모르는 사이 오랜 세월에 걸쳐 많은 세균과 함께 살아가는 법을 알고 있다. 대장에 살고 있는 균이나 피부, 입안에 살고 있는 균은 독성을 지닌 다른 세균이 침투하지 않도록 하면서 우리 몸과 균형을 이루며 살고 있다. 기생충을 완전히 제거했더니 아토피나 알레르기 질환이 늘었거나 위암의 원인이 될 수 있다고 해 헬리코박터균을 제거했더니 위식도역류질환에 더 잘 걸리게 됐다는 연구 결과도 공존의 지혜를 가르친다. 잦은 항생제 사용은 대장균마저 죽여 설사도 일으킨다.

* 최초 항생제 : 푸른곰팡이에서 분리한 페니실린(2차 세계대전시 사용)
->항생제로 억제된 세균은 항생제를 무효화시키는 내성을 지니면서 변화
   내성균(메티실린 내성 황색포도구균, 약제내성, 광범위약제 내성 결핵균, 타미플루 내성 인플루엔자)
->신종 약제 개발 필요



●슈퍼 박테리아? 제대로 알자.

innuendoAugust 14, 2017

세균은 자체 생존이 가능한 DNA와 이를 통한 자가 대사가 가능하기 때문에 생명체로 간주한다. 대부분의 세포들은 가장 중요한 DNA를 핵막으로 둘러 쌓아 2중 잠금장치로 보관하고 있으나 세균은 DNA를 다른 세포 소기관과 함께 공평(?)하게 대접한다. 우리는 이런 세균을 원핵세포(prokaryote)라고 부른다. 대부분의 세균은 보편적으로 진핵세포(eukaryote)와는 다른 특징을 갖는데, 이러한 특징은 원핵세포만 특이적으로 공격할 수 있는 표적 물질이 된다.
이 중 prokaryote에’만’ 존재하는 구조물이 무엇인가? 그 것이 가장 효과적이고 강력한 목표물이 될 것이다. 눈썰미 좋은 당신이 바로 찾은 바로 그 것. Cell wall, 세포벽이다. 세포벽의 주 구성성분은 펩티도글리칸(peptidoglycan)이며, 그람(Gram) 염색약은 이 펩티도글리칸에 흡착되어 특유의 색깔을 나타낸다. 보라색으로 염색된 세균은 그람염색에 양성임을 뜻하고, 분홍빛으로 보이는 세포는 그람염색에 음성인 세균이다.
(보다 명확하게 하자면, 그람 염색 도중 보라색 염색 후 세척하고 나중에 분홍색으로 대조염색을하는데 펩티도글리칸에 흡착되어 탈색되지 않은채로 남아 있는 세균은 보라색으로 보이며, 그람 염색약이 탈색된 후 대조염색약이 염색된 것이 핑크빛을 보인다)
세포벽이라는 중대한 차이점이 있기 때문에, 세포벽 합성을 억제하는 약제는 진핵세포에 ‘거의’ 무해하게 세균을 죽일 수 있다.
Alexander Fleming이 발견한 세계 최초의 항생제, Penicillin 구조 중 한 가운데 네모 모양이 실제로 펩티도글리칸의 중합(cross-linking)을 억제하는 active site다. 이 구조를 beta-lactam ring이라고 부르며, 따라서 이 구조를 갖는 항생제는 모조리 베타락탐계 항생제라고 부른다. 베타락탐링 옆에 오각링을 갖는 것이 Penicillin이며, 육각링을 갖는 것이 Cephalosporin 항생제다. 베타락탐항생제들은 펩티도글리칸이 중합체로 되는 것을 억제하기에 펩티도글리칸층이 얇은 그람음성세균보다 두껍게 가지고 있는 그람양성균에 더 효과적으로 작용한다.
Penicillin 혹은 cephalosporin의 구조를 변경하여 차츰 그람음성균에도 효과적인 항생제를 개발하였고 현재는 다양한 스펙트럼의 베타락탐항생제들이 임상에서 아주 널리 쓰이고 있다. (관련 위키피디아 링크)

Super-bacteria의 위험성
하지만, 항생제에 무차별로 당하고 있을 세균들이 아니었다. 세균들은 항생제에 대항하여 살아 남는 생존 기술을 획득했는데, 자세히 살펴보니 내성균들은 베타락탐 고리를 끊어버리는 효소(beta-lactamase, 혹은 penicillinase)를 보유하고 있었다. 어떻게 beta-lactamase를 획득하게 되었는지에 대한 기전은 명확하게 설명할 수는 없으나 애초에 보유하고 있었던 내성 유전자가 활성화 된 것 혹은 내성 유전자를 외부로부터 전달 받은 것 혹은 둘 다 함께 작용한 것으로 설명한다.

항생제로 세균을 인위적으로 ‘죽이기’ 시작하면서부터 인간과 세균의 끝나지 않을 시소 게임이 시작되었다. Penicillin이 쉽게 대사되어 효과를 발휘할 수 없게 되자 인류는 penicillinase-resistant penicillin 을 개발하였고,(대표적으로 cloxacillin, oxacillin, nafcillin, dicloxacillin, methicillin이 있다. 필자는 머릿글자를 따서 CONDOM으로 괴랄하게 외웠다. 당신도 이제 암기했다고 자신한다 ㅎㅎ )
이를 임상에서 쓴지 얼마 지나지 않아 또 다시 penicillin-resistant penicillin 에 저항성을 갖는 세균찡이 등장하였다. 심심하다 싶으면 한번씩 신문지상에 등장하는 MRSA 가 바로 이 세균이다. (MRSA. Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, 메티실린내성황색포도상구균)
입원한 환자가 발열이 있고 어딘가에 염증, 혹은 감염의 증상이 있으면, 항생제를 처방해야 한다. 항생제 처방에 앞서서 적절한 항생제를 택하기 위해 항생제 감수성 검사를 하는데 그 때 반드시 포함되는 항생제가 바로 Methicillin 이다. (혹은 nafcillin. 병원의 선호도에 따라 다르다.)
혈액배양 검사에서 황색포도상구균이 동정되었으면 1차적으로 확인하는 결과가 바로 Methicillin의 감수성 결과다. 이 Methicillin에 감수성(S, sensitive)이면 Methicillin을 포함하여 감수성으로 판명된 항생제 중 하나를 적절히 골라서 쓰면 된다. 하지만, 만약 Methicillin에 내성(R, resistance)으로 확인되면 MRSA에 의한 감염으로 확정하고 치료제는 Vancomycin으로 결정된다.

여기에서 중요하게 보아야할 점은 세균찡이 내성 유전자를 외부로부터 ‘전달’ 받을 수 있다는 점이다. 어떻게 외부로 전달 받을 수 있을까? 혹은 어떻게 외부로 전달할 수 있을까? 세균은 자신의 유전자 뿐만 아니라 외부 DNA와 공생관계로 사는데, 소규모 원형 DNA로 세균의 세포질에 기생하는 DNA를 우리는 plasmid라고 부른다. 세균은 자신의 세포내 공간과 에너지 즉 집과 밥(…)을 plasmid에게 제공하면 plasmid는 자신이 가지고 있는 유전자를 일부 활용하여 세균이 가지고 있지 않은 형질을 채워줘 세균의 생존에 도움을 준다. 나름 밥 값을 하는 것으로 볼 수 있다.
이 plasmid는 세균의 세포질 내에서 쉽게 복제되며, 세균과 세균 사이를 쉽게 드나들 수 있다. 매트릭스의 스미스 요원처럼 끝도 없이 증식하여 여기저기 다 침투할 수 있다. 이렇게 plasmid를 받아들이면 세균은 plasmid가 가지고 있는 고유 형질을 획득할 수 있다. 그렇다, 항생제 내성의 상당한 경우는 plasmid를 통해 세균간에 전파된다.

애초에 생명주기가 극도로 짧은 세균과 인간의 과학 기술이 생존을 놓고 경쟁한다는 것은 인간이 이기기 힘든 싸움이다. 새로운 항생제를 개발하는데 들이는 노력과 시간에 비해 비교도 할 수 없을 만큼 짧은 시간만에 내성균이 나타나버린다. 우리는 그 동안 무분별하고 계획성 없는 그리고 개념도 없는 항생제 오남용으로 수많은 내성균을 양산했다. 무시무시한 세균으로 언급되는 MRSA. 각종 보고에 의하면, MRSA를 키우면서 살고 있는 사람들이 약 2% 내외라고 하며, 그 중 대부분은 코에 있다고 한다. 이 글을 읽는 50명 중 한명은 MRSA를 애지중지 키우고 계시는 분이므로 혹시나 걱정된다면 코딱지 파려고 노력하지 마시라 권한다. (관련 논문 링크)

천만 다행인 것은 우리는 흉악한 세균들만 키우고 있는 것은 아니다. 우리 몸에서 외부와 통하는 곳 에서는 수 많은 세균들이 그 표면적을 뒤덮어 살고 있으며 우리는 이를 정상세균총(normal flora)이라고 부른다.
(피부, 위장관등이 해당한다. 뇌, 심장 등을 포함한 내부 장기 그리고 혈관은 외부와 통하지 않는 곳이기 때문에 세균이 존재하지 않는다. 만약 이 곳에서 세균이 존재한다면 그 것은 감염되었음을 뜻하며, 아주 위중한 상태다.)
인간 세계도 흉악범이 선량한 시민들과 뒤섞여 살고 있듯이, 흉악한 세균들도 정상세균총과 함께 어울려 살고 있다. 그리고 정상세균총 덕분에 흉악한 세균들이 비정상적으로 창궐하지 않는다. 생각해 보시라, 발뻗고 살 공간도 빠듯하고 때때로 공급되는 식량도 일정하다. 그마저도 1/n로 나눠야 하니 흉악한 세균들이 창궐하지 않는다. 이 말을 뒤집으면, 정상세균총이 사라지면 어떤일이 발생할까?
정상세균총은 다양한 세균들이 모여 살고 있다. 지구를 빼곡히 덮고 살고 있는 인간을 생각하자. 이 정상세균총이 어떤 상황에 놓이게 되면 전멸에 가깝게 몰살당하게 된다. 바로 세균 죽이는 화학무기, 항생제가 몸속에 들어온 경우다. 항생제가 매우 많은 양으로 충분히 긴 시간으로 투여되면 정상세균총은 일시적으로 제거되었다가 항생제의 농도가 유효 농도보다 낮게 떨어지면 급격하게 다시 정상으로 회복된다.

항생제의 자의중단이 내성균의 등장에 가장 중요한 원인으로 손 꼽힌다. 물론 불필요하게 처방된 남용, 잘못 처방된 오용 역시 매우 중요한 원인이다.
하지만, Superman도 패션 감각이 괴랄할 뿐 기본 외형은 man과 동일하게 팔도 두개, 다리도 두개, 머리도 하나였던 것처럼, super-bacteria도 기본적으로는 bacteria와 같다. 제 아무리 super-bacteria라고 할지라도 원핵세포이며 정상적인 인체의 면역체계에 의해 적절히 진압될 수 있다. 다만 인체 면역체계가 잠시 약화됐을 때, 때마침 항생제가 정상세균총 위로 투하되어 사라졌을 때 기회를 틈 타 미쳐 날뛰는 상황이 발생한다. 고분고분 살고 있던 super-bacteria를 건드리면 주옥된다. ** 누구든 이 돌+아이 세균을 건드리면 *되는거에요. 아주 *되는거야(..) 만약 피치 못하게 건드려야만 하는 상황이라면, 반드시 죽여 없앤다는 각오가 필요하다.
MRSA를 언급하면서 마치 super-bacteria가 그람양성균만 존재하는 것처럼 비춰질 수도 있겠다. Super-bacteria는 다제내성세균을 의미한다고 미리 언급했듯이, 어떤 세균이던 다양한 항생제에 내성을 갖는 경우 모두 super-bacteria다. 주로 음식물을 통해 감염되는 살모넬라균도 다제내성을 갖는 균이 이미 심각한 수준으로 보고되고 있다. (관련 기사 링크)

Vancomycin은 beta-lactam계 항생제는 아니지만, 비슷한 방식으로 peptidoglycan의 중합성을 억제한다. Vancomycin은 Amycolatopsis라는 다른 bacteria가 생산하는 항생물질이며 MRSA의 거의 유일한 치료제로 남아 있다. 하지만 불행하게도 Vancomycin의 내성을 갖는 장내세균(vancomycin-resistant enterococcus, VRE)이 이미 위협적인 수준으로 보고되고 있으며 입원환자가 VRE 보유 환자로 확정되면 철저히 격리하고 있다.
1980년대 말 이미 VRE가 보고되었고, 1990년대 중반에는 그토록 경계하던 Vancomycin-resistant Staphylococcus Aureus(VRSA)의 존재가 확인되었다. 다행이 아직까지 전 세계적으로 창궐하고 있지 않다. 때문에 VRE 보유 환자가 MRSA에게 내성 유전자를 전파하여 VRSA가 창궐하는 위험을 사전에 예방하고자 vancomycin의 처방을 매우 엄격하게 관리하고 있으며, 동시에 VRE 보유 환자를 철저하게 관리하고 있다.

이번에 대대적으로 문제가 된, 사자의 기운이 충만한 대학병원의 경우에는 Carbapenem-내성 균주가 발견된 것이다. 카바페넴은 베타락탐계 항생제 중 한 계열이며 VRSA 까지 죽일 수 있는 항생제다. 따라서 카바페넴 내성균주가 발견되었다는 것은 이 유전자가 VRSA에게 전달된다면, 인류가 보유한 마지막 카드를 잃게 되는 상황에 직면했다는 것을 뜻한다. 다행히도 현재 발견된 균주는 카바페넴내성장내구균(Carbapenem-resistant Enterococcus, CRE)이다. VRE처럼 철저히 관리해서 CRE의 내성 유전자가 재기발랄한 다른 세균찡들에게 전파되지 않도록 해야 한다. 실패한다면? 그 파국은 생각하기도 두려울 정도다.
가끔 혼동하는 개념으로 독한(?) 항생제를 언급하곤 한다. 하지만 이는 항생제에 대한 개념이 잘 못 되어 있어 발생하는 흔한 오해다. 필자 역시 이해를 돕기 위해 끝판왕(?)이라는 표현으로 항생제를 표현하였지만 이 역시 잘 못 된 개념이다. 항생제는 자물쇠와 열쇠 관계처럼 생각해야 한다. 특정 자물쇠를 열 수 있는 열쇠가 있는 것처럼, 특정 세균을 죽일 수 있는 항생제가 따로 존재하는 것이다. 물론 한가지 세균이 질병을 일으키는 경우가 흔치 않기 때문에, 다양한 세균을 묻지마 죽여버리는 항생제를 쓰는 경우도 있음을 부정하지는 않겠다.
아직까지도 매독균을 치료할 때는 최초의 항생제 penicillin G가 특효약이다. MRSA를 죽이는 독한(?) 항생제인 Vancomycin은 그람음성세균에게 거의 항균작용을 나타내지 못 한다. 그 특유의 크고 아름다운 분자 구조가 그람음성세균의 두터운 lipopolysaccharide (LPS)층을 뚫고 들어가지 못 한다. 그람음성세균의 입장에서는 vancomycin은 쪼다일 뿐이지만 aminopenicillin 은 무시무시한 독약이다. (대표적으로 ampicillin, amoxacillin) MRSA에게 aminopenicillin을 썼다가는… ‘MRSA를 죽이겠습니다. 죽이겠습니다. 앙 되자나? 어? 죽, 죽이는게 앙대, 죽일 수가 없어. 앙대~’하는 상황을 초래하게 된다.

사실 super-bacteria의 끝판왕은 이미 존재하고 계시다. 아시네토박터바우마니(Acinetobacter baumannii)라는 녀석인데, 워낙 병원성도 약하고 땅과 물속에 흔하게 널려있는 병원체며 인체 면역체계에 의해 쉽게 청소되는지라 애초에 듣보잡 취급 받았던 녀석이다. 하지만 역설적으로 병원체로 이 균주가 동정되었다는 것은 인체의 면역체계의 역할이 전무하다 싶을 정도로 약화되어 있다는 것을 의미하기 때문에 오로지 항생제를 믿고 무찔러야 하는 상황이다.
하지만 위에서 언급한 카바페넴을 포함한 아미노글라이코사이드계, 퀴놀론계 항생제 모두에 내성을 나타내는 MRAB (Multidrug resistant Acinetobacter baumannii)가 전세계적으로 폭발적으로 증가하고 있다. 면역체계마저 무너진 상황에서 MRAB가 몸 속에서 창궐하고 있는 상황이면, 신에게 간절히 기도하는 편이 유일한 치료약일 수도 있다. 강한놈이 살아 남는 것이 아니라, 살아 남는 놈이 강한 것이다는 명대사가 떠오른다. 하지만 너무 걱정하지 않아도 된다. 상술했다시피 super-bacteria인 MRAB 역시 일반 세균인 아시네토박터바우마니와 크게 다르지 않다. 인체 면역계가 제대로 작동하기만 한다면 얼마든지 무찌를 수 있는 약한 병원체에 불과하다. 무엇보다 면역체계의 건재가 중요하다.

우리의 할일

Super-bacteria의 창궐로 인류의 마지막 카드를 잃게 되면 인류의 운명은 세균찡들에게 먹히게 되 버릴 것이다. 우리에게 진정 희망은 없는 것일까? 재밌게도 들여다 볼수록 세균찡들도 인간과 다를게 없는 녀석들이다. 고등동물 인류가 세균과 다를바 없다고 생각하면 참 우울하긴 하지만(…) 인간도 화장실 갈 때 마음 다르고 올 때 마음 다르듯이, 돈을 빌려갈 때 마음 다르고 갚을 때 마음 다르듯이, 세균찡도 plasmid와 함께 오랜기간 살고 있는데, 이 놈이 마땅히 도움이 안 된다고 생각하면 고마웠던 그 시절을 생각 못 하고 plasmid를 버리게 된다. 내 집, 내 돈, 내 시간을 써서 저 놈을 키워준다고 생각하니 괘씸한 것이다. 어떤 경우에 plasmid가 필요 없다고 생각하겠는가? 그렇다, 내성유전자가 필요 없는 상황, 항생제가 없는 경우가 이에 해당한다. 장기간 항생제를 투여하지 않으면 악독한 내성균도 plasmid를 퇴출시키고 독이 빠져서 순한 세균으로 교화된다.
그래서 의약분업을 거쳐 가장 먼저 바로 잡은 것이 항생제의 오남용 근절을 위해 항생제를 전문의약품으로 분류하여 처방제로 바꾼 것이다. 약국에서 처방전 없이 ‘xxx 항생제 주세요~’ 하면 ‘뭐지 이 병ㅅ은?’ 하는 눈초리를 받게 된다. 어떠한 이유가 되었던 항생제를 일단 투여하기 시작했으면, 반드시 마지막 한 알까지 먹어야 한다. 항생제의 자의적 중단은 위에도 언급했듯이 당신의 정상세균들에게 화학테러를 대비하기 위한 을지훈련을 시키는 꼴이다. 기억하자. 무분별한 항생제 투여를 줄이고, 일단 투여를 시작했다면 중단없이 마지막까지 먹는다. 토끼사냥이 끝나면 사냥개를 잡아먹는다는 아름다운 인간-세균 공통 문화(..) 덕분에 우리는 마냥 잿빛 미래로 고민하지 않아도 된다.